Тиболон как альтернатива заместительной гормональной терапии
РЕФЕРАТ. Тиболон как альтернатива заместительной гормональной терапии.
Е.А. Ушкалова Москва
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) за последние десятилетия получила широкое распространение, особенно за рубежом. Например, в США в настоящее время ее получают около 6 млн. женщин [1]. Это обусловлено тем, что те или иные климактерические симптомы имеют место более чем у 75% женщин в постменопаузе, причем, примерно, у 25% из них они оцениваются как тяжелые [2]. Наряду с положительными эффектами, ЗГТ не лишена и ряда недостатков, поэтому поиск эффективных и безопасных альтернатив продолжается. В качестве одной из них рассматривается тиболон – синтетический стероид, обладающий андрогенными, гестагенными и эстрогенными свойствами [3]. Препарат находится на мировом фармацевтическом рынке более двух десятилетий и зарегистрирован примерно в 70 странах мира. Он был разработан специально для лечения остеопороза, однако, благодаря уникальным фармакологическим свойствам, вскоре был также зарегистрирован для лечения климактерического синдрома и профилактики остеопороза.
Фармакологические эффекты тиболона преимущественно обусловлены его метаболитами, воздействующими на разные органы и ткани [4]. Тиболон- синтетический стероид, при попадании внутрь метаболизируется с образованием трех метаболитов: 3альфа-OH-тиболон, 3бета-OH-тиболон и 4сигма-изомер, которые обладают различным сродством к стероидным рецепторам. Исследования in vitro показали, что гидроксиметаболиты тиболона имеют высокое сродство к эстрогенным рецепторам (преимущественно к α-рецепторам), а 4сигма-изомер – обладает высоким аффинитетом к рецепторам прогестерона и слабым сродством к андрогенным рецепторам [5]. Концентрация различных метаболитов тиболона варьирует в разных органах и тканях [4], в связи с чем препарат проявляет тканеселективное действие [7]. На костную ткань и влагалище тиболон оказывает эстрогенный эффект. В эндометрии проявляется гестагенное действие 4сигма-изомера, а в головном мозге и печени этот изомер оказывает андрогенные эффекты. В молочной железе тиболон вызывает мощное угнетение сульфатазы и ингибирование 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы (тип I), что приводит к блокаде превращения эстрона сульфата в эстрон и затем, в эстрадиол.
Оказывая селективное гормональное действие на разные органы-мишени, тиболон вызывает различные эффекты у женщин в постменопаузе, которые были изучены более чем в 20 рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях [8].
В связи с уникальным механизмом действия, тиболон выделен в отдельный класс терапии – STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator; тканеселективный регулятор эстрогенной активности). Официальное представление тиболона как нового класса терапии состоялось в мае 2003 года на шестом европейском конгрессе по менопаузе.
В настоящее время, с учетом нерандомизированных и открытых исследований, а также клинических испытаний и ретроспективных анализов, изучению тиболона у женщин посвящено более 400 работ [8].
Влияние тиболона на климактерические симптомы и качество жизни женщин в постменопаузе
Влияние тиболона на климактерические симптомы было изучено не менее чем в 8 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, 4 из которых были плацебо-контролируемыми 9. В одном исследовании проводилось сравнение тиболона с эстрадиола валератом [13], еще в одном – с комбинацией конъюгированных эстрогенов и медрокспрогестерона ацетата [14], в двух – с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата [15,16].
Эти исследования показали, что тиболон в дозе 2,5 мг по эффективности ослабления приливов не уступает стандартным режимам ЗГТ. Препарат также эффективен при лечении приливов, развивающихся при терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона [17].
Во многих исследованиях продемонстрированы благоприятные эффекты тиболона и в отношении других симптомов менопаузы, включая повышенную утомляемость, психологическую нестабильность, головные боли и бессонницу [9,12,14].
В работе Genazzani и соавт. показано, что ослабление приливов жара при лечении тиболоном ассоциируется с улучшением сна и настроения [11]. Исследователи высказали предположение, что последний эффект обусловлен бета-эндорфинами, концентрация которых под влиянием тиболона повышается. В небольшом исследовании, включавшем молодых женщин с удаленной маткой и яичниками, тиболон проявлял одинаковую эффективность в отношении ослабления приливов и улучшения настроения с эстрадиола валератом [13].
Благодаря наличию эстрогенного действия, тиболон нормализует созревание клеток влагалища, уменьшает его сухость и диспареунию у женщин в менопаузе [18,19]. По данным ряда исследований, он не уступает эстрогенам по эффективности устранения этих симптомов. Более того, в проспективных рандомизированных исследованиях показано, что сексуальность женщин при применении тиболона повышается в большей степени, чем при использовании эстрогенов или их комбинаций с прогестинами [15,20-24].
В отличие от эстрогенов тиболон не оказывает эстрогенного действия на миометрий, напротив, его 4сигма-изомер вызывает гестагенный эффект. В результате, при применении тиболона не происходит стимуляции эндометрия и, соответственно, нет необходимости в дополнительном назначении гестагена для защиты миометрия [7,28,29].
В сравнительных исследованиях с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата количество эпизодов вагинальных кровотечений у женщин, получавших тиболон, было примерно в 2 раза меньшим, чем у женщин, получавших комбинированную терапию [31,32]. По результатам двойного слепого многоцентрового европейского исследования, тиболон вызывал кровотечения существенно реже, чем при использовании комбинированной монофазной терапии (конъюгированные эстрогены с медроксипрогестероном ацетатом) [23]. Еще в одном рандомизированном исследовании пероральное применение тиболона (2,5 мг/сут) было сопряжено с меньшей частотой кровотечений, чем циклическая трансдермальная комбинированная терапия (пластырь 17бета-эстрадиола 50 мкг/сут в течение 14 дней, затем пластырь 17бета-эстрадиола 50 мкг/сут + норэтистерона ацетат 0,25 мг/сут в течение последующих 14 дней) [33]. Кровотечения, вызванные тиболоном, чаще наблюдаются в раннем постменопаузальном периоде, в связи с чем в настоящее время назначение препарата рекомендуют женщинам, которые находятся в менопаузе не менее 1 года [3].
В целом, ослабление климактерических и урогенитальных симптомов под влиянием тиболона ассоциируется с улучшением качества жизни женщин [36].
Влияние тиболона на нервно-психическое состояние и когнитивные функции
Тиболон оказывает умеренный положительный эффект на настроение [27,31]. В небольшом открытом исследовании длительное применение тиболона (10 лет) приводило к уменьшению нервозности в ответ на небольшой стресс [35]. Эти данные были подтверждены в другом рандомизированном исследовании [36].
Эффекты препарата на когнитивные функции изучены недостаточно, что обусловлено сложностью проведения подобных исследований, требующих соответствия основной и контрольной групп по множеству параметров (уровень интеллекта, возраст, образование, занимаемая должность, психический статус и др.), и отсутствием стандартизованных определений ряда понятий и стандартизованных методов их измерения. Результаты небольшого исследования позволяют предположить, что при кратковременном применении (3-6 месяцев) тиболон может способствовать сохранению когнитивной функции у женщин в постменопаузе [37]. Однако все эти данные требуют подтверждения в хорошо спланированных больших исследованиях.
Влияние тиболона на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Под влиянием тиболона происходят отличные от традиционной ЗГТ (чистые эстрогены и комбинированные эстроген-гестагенные комбинации) изменения концентраций липидов в крови. Изучению влияния тиболона на липидный профиль и факторы свертывания крови было посвящено 7 плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований и 2 сравнительных двойных слепых исследования с комбинацией эстрадиола и норэтистерона ацетата. В краткосрочных исследованиях тиболон в дозе 2,5 мг/сут снижал уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) примерно на 20%, общего холестерина – на 10% и триглицеридов – на 20%. Он также вызывал небольшое снижение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или не влиял на него [25,26,32,38]. В других плацебо-контролируемых исследованиях снижение уровней холестерина ЛПВП и триглицеридов под влиянием препарата было более выраженным, однако концентрации холестерина ЛПНП и липопротеина (альфа) не изменялись [11,28,29]. В некоторых исследованиях снижение уровня ЛПВП под влиянием тиболона имело недостоверный характер [40,41].
Снижение уровня холестерина ЛПВП при применении тиболона ассоциировалось с повышением активности липазы в печени (андрогенный эффект), однако в исследовании показано, что при этом способность плазмы пациенток высвобождать холестерин из артериальных стенок оставалась неизменной [42]. В исследовании на обезьянах значительное снижение уровня холестерина ЛПВП не сопровождалось обострением атеросклероза подвздошной артерии, что связывают с благоприятным влиянием препарата на функцию сосудов или печеночный метаболизм [43].
В рандомизированном клиническом исследовании показано, что существенное снижение уровня ЛПВП (в среднем на 27%) при лечении тиболоном было обусловлено его влиянием лишь на один подкласс ЛПВП, в связи с чем антиатерогенные функции (обратный транспорт холестерина и угнетение окисления ЛПНП) оставались неизмененными [43]. Недостатком данного исследования является его небольшая продолжительность (12 недель), однако полученные результаты полностью совпадают с данными 2-летних экспериментальных исследований на обезьянах. Они были подтверждены еще в одном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 3 месяца [44].
Потенциально неблагоприятные эффекты, связанные со снижением уровня холестерина ЛПВП, уравновешиваются влиянием тиболона на эндотелин и липопротеин (альфа), антиишемическими эффектами, обнаруженными у женщин со стенокардией, и повышением чувствительности к инсулину 48. В длительных исследованиях уровень холестерина ЛПВП возвращался к исходному через 3 года лечения этим препаратом 49. Недавно была показана способность тиболона снижать концентрации тромбоксана B2, что может приводить к улучшению метаболизма простагландинов и снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний [50].
В отличие от эстрогенов тиболон не оказывает выраженного действия на повышение свертываемости крови, но стимулирует фибринолитическую активность. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что длительное применение тиболона приводит к повышению уровней гемоглобина, антитромбина III, плазминогена и числа тромбоцитов [51,52]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании не удалось выявить существенного влияния препарата на свертываемость крови [32].
По мнению исследователей, клиническое значение эффектов тиболона на метаболизм липидов и гемостаз остается неясным и требует дальнейшего изучения.
При лечении тиболоном наблюдалось 3-4-кратное увеличение уровня С-реактивного белка, что сопоставимо с таковым при применении стандартной ЗГТ [53]. Однако, значение изменений уровня С-реактивного белка для клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе остается не до конца ясным [8]. Тиболон не влияет на уровень гомоцистеина – другого вещества, с которым связывают риск коронарной болезни [54].
Тиболон снижает уровень свободных жирных кислот в плазме крови, что приводит к нормализации соотношения симпатических и парасимпатических влияний на сердце и, по мнению исследователей, может способствовать предупреждению инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [55]. Еще одним благоприятным эффектом тиболона на сердечно-сосудистую систему является прямое влияние на эндотелиальные клетки, обусловливающее снижение адгезии лейкоцитов к эндотелию [56].
Тромбоэмболических осложнений в клинических исследованиях препарата не наблюдалось [57]. Повышенного риска венозной тромбоэмболии не удалось выявить и по результатам широкого медицинского применения тиболона в течение более 15 лет во многих странах мира [3]. Данные, полученные на 4537 женщинах, участвовавших в III и IV фазах клинических испытаний тиболона, показали, что относительный риск для всех сердечно-сосудистых заболеваний, составил: RR=0,58 (0,31-1,10).
Данные экспериментальных исследований у обезьян дают основание предполагать, что тиболон не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему, по-видимому, вследствие того, что его негативные эффекты уравновешиваются позитивными. Длительное (в среднем 7,5 лет) наблюдение за женщинами, получавшими тиболон, также не позволило выявить повышение толщины интимы сонной артерии и увеличение числа атеросклеротических бляшек [58]. Однако, окончательно вопрос о безопасности тиболона в отношении сердечно-сосудистой системы может быть решен только в хорошо спланированных крупномасштабных клинических исследованиях.
Влияние тиболона на костную ткань
Влияние тиболона на костную ткань является следствием его эстрогенной активности [8]. Оно было изучено в 8 рандомизированных двойных слепых исследованиях, 7 из которых были плацебо-контролируемыми и одно – сравнительным с эстрогенами 62. Во всех исследованиях было продемонстрировано значительное повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра под влиянием тиболона по сравнению с плацебо [67]. Наиболее выраженным благоприятное влияние тиболона на костную ткань было у женщин с остеопорозом. Оно проявлялось уже при кратковременном приеме препарата (3 месяца) [65] и сохранялось при длительном применении (10 лет) [68].
По эффективности предотвращения потери костной ткани у женщин в постменопаузе тиболон в клинических исследованиях не уступал эстрогенам и комбинированной ЗГТ [41,59,69,70]. Сходная эффективность тиболона и эстрогенов подтверждена результатами мета-анализа, включавшего 39 рандомизированных контролируемых 2-летних исследований [71]. Преимуществом тиболона перед стандартной ЗГТ является и лучшая переносимость, которая позволяет применять его на протяжении длительного времени (10 лет и более) [68,72]. Препарат также предотвращает потерю костной ткани, вызванную агонистами гонадотропин-рилизинг гормона [73].
Результаты измерения минеральной плотности кости при лечении тиболоном позволяют предположить наличие у него протективного эффекта в отношении переломов, обусловленных остеопорозом, однако это предположение должно быть подтверждено в целенаправленных клинических исследованиях.
Влияние тиболона на эндометрий
Несмотря на отдельные сообщения о пролиферации эндометрия у женщин, получавших тиболон [74,75], в длительных (до 8 лет) исследованиях показано наличие у препарата протективного эффекта в отношении эндометрия [29,76-78]. Он обусловлен тем, что преобладающим (если не единственным) метаболитом тиболона в эндометрии является 4сигма-изомер, связывающийся с рецептором прогестерона и, таким образом, защищающий его от агонистических эффектов двух метаболитов с эстрогенной активностью [79]. Данные, полученные в III и IV фазах клинических испытаний тиболона, показали, что относительный риск рака эндометрия составил RR=0,37 (0,03-0,59).
В открытом проспективном многоцентровом исследовании не было отмечено стимулирующего влияния тиболона на эндометрий через 12 и 24 месяцев лечения соответственно у 98,2% и 91,9% обследованных женщин [81].
Частота прорывных кровотечений при применении тиболона значительно ниже, чем при применении комбинированной ЗГТ [20,26,31,81]. Аменорея при приеме тиболона достигается быстрее: у 90% женщин она наступает в течение 6 месяцев лечения [31,74,75]. Кровотечения реже отмечаются у женщин более старшего возраста [82]. Наблюдение в течение 3 лет за женщинами с фибромами матки, получавшими тиболон, не позволило выявить роста миом [83].
Тиболон и рак молочной железы
Влияние тиболона на клетки молочной железы изучалось особенно тщательно. В ткани молочной железы тиболон и его метаболиты оказывают ингибирующее влияние на ферменты, способствующие локальному синтезу эстрадиола (сульфатаза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип I)) и напротив, активирует ферменты (сульфотрансфераза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип II)), преобразующие активный эстрадиол в менее активный эстрон и неактивные сульфатированные формы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом, тиболон отличается уникальным механизмом действия, который обусловливает не только отсутствие стимуляции эстрогенных рецепторов в молочной железе эстрогенными метаболитами тиболона, но и благодаря специфической «ферментной регуляции», способствует снижению локальной концентрации активного эстрадиола [84]. Помимо этого в исследованиях in vitro у тиболона была выявлена антипролиферативная активность, способность усиливать клеточную дифференциацию и вызывать апоптоз раковых клеток молочной железы [85].
В клинических исследованиях доказано, что тиболон значительно реже приводит к увеличению плотности молочной железы при маммографии и реже вызывает масталгию, чем эстрогены и комбинированная ЗГТ [31,85-87]. Положительные эффекты тиболона связывают с его влиянием на ферменты, принимающие участие в локальной продукции эстрогенов в тканях молочной железы. В III и IV фазах клинических испытаний препарата с участием 4537 женщин, задокументированная частота рака молочной железы составила 1,59 на 1000 человеко-лет в основной группе против 3,15 в группе плацебо. Относительный риск рака молочной железы при приеме тиболона составил: RR=0,50 (0,11-2,54) [80].
Вышеизложенное позволило высказать предположение о том, что тиболон обладает протективным действием в отношении рака молочной железы [3].
Тиболон и сахарный диабет
У пожилых женщин с сахарным диабетом 2 типа при применении тиболона в дозе 2,5 мг/сут не было выявлено значительных изменений липидного профиля [88]. Препарат повышал чувствительность к инсулину в случае резистентности к гормону [88]. Он не оказывал отрицательного влияния на артериальное давление у женщин с сахарным диабетом и гипертензией [38]. Вышеприведенные эффекты позволяют рекомендовать тиболон для применения больным диабетом в постменопаузе [38,89].
На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве достойной альтернативы стандартной ЗГТ для большинства женщин в постменопаузе [89]. Тиболон проявляет сходную клиническую эффективность с эстрогенами при симптомах менопаузы, как приливы и различные урогенитальные нарушения, но превосходит последние по влиянию на сексуальность. Его безопасность в отношении эндометрия и способность предотвращать потерю костной ткани сопоставимы с таковыми комбинированной ЗГТ, однако тиболон реже вызывает прорывные кровотечения. Суммарный эффект тиболона и его метаболитов на сердечно-сосудистую систему в настоящее время рассматривают как нейтральное действие. Дальнейшие рандомизированные исследования позволят сделать окончательные выводы. Подтверждения требует и наличие у тиболона протективного эффекта в отношении рака молочной железы.
Результаты этих исследований позволят окончательно определить место тиболона в терапии и профилактике постменопаузальных нарушений.
Таблетки от белого до почти белого цвета, круглой формы, плоские с маркировкой «℮» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстрогены. Другие эстрогены. Тиболон.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Тиболон быстро и в значительной степени всасывается после перорального применения. Благодаря быстрому метаболизму, уровни тиболона в плазме крови очень низкие. Уровень 4-изомера тиболона в плазме крови тоже очень низкий. Следовательно, некоторые фармакокинетические свойства невозможно определить. Максимальная концентрация в плазме метаболитов 3α-ОН и 3β-ОН выше, но их аккумуляции не происходит.
Тиболон выводится из организма в основном в виде сопряженных (главным образом сульфатированных) метаболитов. Препарат большей частью выводиться с фекалиями и небольшая часть с мочой.
Потребление пищи не оказывает значительного воздействия на степень всасываемости.
Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Фармакодинамика
После перорального применения, тиболон быстро метаболизируется до трех метаболитов, которые оказывают свое воздействие на фармакологический эффект препарата Ледибон. Два фармакологически активных метаболита (3α-ОН-тиболон и 3β-ОН – тиболон) оказывают действие подобно эстрогену, третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) оказывает гестагенный и андрогенный эффект.
Ледибон применяется с заместительной целью у женщин в период постменопаузы, с целью восполнения уровня эстрогенов, чем смягчает симптомы менопаузы. Препарат Ледибон предотвращает потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.
Данные клинических исследований тиболона:
Облегчение симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов
— Облегчения симптомов менопаузы обычно происходит в течение первых недель лечения.
Влияние на эндометрий и характер кровотечения
— Сообщалось о гиперплазии и раке эндометрия у пациентов, принимающих тиболон
— Сообщалось об аменорее, возникшей у 88% женщин, которые применяли тиболон в дозе 2,5 мг на протяжении 12 месяцев. Прорывное кровотечение и кровянистые выделения отмечались у 32,6% женщин во время первых 3 месяцев лечения и у 11,6% женщин через 11-12 месяцев применения препарата
— Дефицит эстрогенов в менопаузе ассоциируется с повышенным костным метаболизмом и снижением костной массы. Защита является эффективной до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) костная масса уменьшалась с коэффициентом, подобным тому к тому, что наблюдался у женщин, не применяющих ЗГТ.
— В исследовании LIFT при применении тиболона количество женщин (средний возраст 68 лет) с новыми вертебральными трещинами в течение 3 лет лечения сократилась по сравнению с плацебо (ITT: вероятность успешного результата при применении тиболона по плацебо 0,57; 95% ДИ [0.42, 0.78])
— Через 2 года лечения тиболоном (2,5 мг) повышение минеральной плотности костей (МПК) поясничного отдела составило 2,6 ± 3,8%. Процент женщин, у которых сохранился или увеличился МПК в поясничной зоне во время лечения, составлял 76%. Второе исследование подтвердило эти результаты.
— Тиболон (2.5 мг) также оказывает влияние на МПК бедра. В одном исследовании повышение МПК в шейке бедренной кости через 2 года составил 0,7 ± 3,9% и 1,7 ± 3,0% во всем бедре. Процент женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в области бедра во время лечения, составил 72,5%. Второе исследование показало, что повышение МПК в шейке бедренной кости через 2 года составило 1,3 ± 5,1% и 2,9 ± 3,4% во всем бедре. Процент женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в области бедра во время лечения, составлял 84,7%.
Влияние на молочные железы
— В клинических исследованиях у женщин, принимавших тиболон, маммографическая плотность по сравнению с плацебо не увеличивалась.
Показания к применению
Лечение симптомов недостаточности эстрогена у женщин, у которых прошел 1 год после наступления менопаузы
Профилактика остеопороза и переломов костей у женщин в постклимактерическом периоде, с высоким риском возникновения переломов, при непереносимости или противопоказаниях для применения других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза.
Способ применения и дозы
Ледибон применяют по 1 таблетке ежедневно. Нет необходимости в коррекции дозы для пожилых пациенток. К лечению Ледибоном не следует прибавлять прием прогестерона. Таблетки принимают внутрь, предпочтительно в одно и то же время дня, запивая водой или другой жидкостью. Рекомендуется начинать и продолжать лечение климактерических синдромов, применяя наименьшие эффективные дозы. Начало лечения препаратом Ледибон
В случае естественной менопаузы, женщинам следует начинать лечение препаратом Ледибон через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае хирургической менопаузы лечение препаратом Ледибон можно начинать немедленно.
Перед началом приема тиболона в случае появления нерегулярных/внеочередных вагинальных кровянистых выделений у женщин, принимающих или не принимающих препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ), следует исключить злокачественные новообразования.
Последовательное переключение или непрерывное сочетание с препаратом заместительной гормональной терапии (ЗГТ)
При последовательной смене препарата ЗГТ лечение препаратом Ледибон следует начать немедленно на следующий день после окончания предыдущего курса лечения другим гормональным препаратом. В случае продолжительного сочетания приема препарата Ледибон с препаратом ЗГТ лечение может быть начато в любое время.
Перед началом приема тиболона, в случае появления нерегулярных/внеочередных вагинальных кровянистых выделений, для появления которых нет очевидных причин, у женщины, принимающих или не принимающих препараты ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования.
Пропуск приема таблетки
Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, если не прошло более 12 часов. Если прошло более 12 часов, этот прием следует пропустить и принять следующую дозу в обычное время. Пропуск приема таблетки может увеличить вероятность кровянистых выделений из влагалища.
Большинство побочных эффектов носят слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивался при проведении клинических исследований при приеме тиболона по сравнению с плацебо.
головокружение, головная боль, мигрень
кожные высыпания, зуд, себорейный дерматит
нарушения зрения (включая затуманенность зрения)
боль в суставах, мышцах
нарушения функции печени
Другие побочные эффекты при применении препаратов, содержащих эстроген и гестаген:
при длительном применении данной комбинации (более 5 лет) отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы
риск развития рака молочной железы у пациенток, получающих монотерапию (только эстроген или тиболон) существенно ниже, чем у пациенток, получающих комбинированную терапию (эстроген и гестаген)
уровень риска рака молочной железы зависит от продолжительности применения ЗГТ
риск развития рака эндометриоза среди женщин, принимавших тиболон (4 случая, или 0,8 дополнительных случаев на 1000 женщин) против женщин из группы, получающих плацебо
риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ
прием препаратов ЗГТ ведет к увеличению относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) среди пациенток старше 60 лет, получающих комбинированную ЗГТ (эстроген/гестаген). Нет данных о развитии риска инфаркта миокарда при приеме тиболона.
нарушения функции желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит)
поражение кожи: хлоазма, полиморфная или узловатая эритема, сосудистая пурпура
деменция (при начале терапии в возрасте старше 65 лет)
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
беременность и период лактации
подтвержденный или предполагаемый рак молочной железы
подтвержденная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (например, рак эндометрия)
вагинальное кровотечение неясной этиологии
нелеченая гиперплазия эндометрия
идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе или венозная тромбоэмболия в настоящее время (глубокий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии)
диагностируемые тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)
острое, или недавно перенесенное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака)
острое заболевание печени в настоящее время или заболевания печени в анамнезе, в случае если функциональные пробы печени не нормализовались
Лекарственные взаимодействия
Поскольку Ледибон может повышать фибринолитическую активность крови, он может усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина). Пациентки, применяющие Ледибон параллельно с варфарином, должны принять меры предосторожности во время одновременного приема с антикоагулянтами, особенно в момент начала или прекращения лечения.
Исследования invivo показали минимум взаимодействия тиболона с энзимами цитохрома P450 3 А4 мидазолама. Лекарственное взаимодействие возможно с другими субстратами CYP3А4. Клиническая значимость зависит от фармакологических или фармакокинетических свойств конкретного субстрата.
Особые указания
Лечение постклимактерических симптомов средствами ЗГТ следует назначать только, когда симптомы ухудшают качество жизни. Один раз в год должна проводиться тщательная оценка рисков и пользы у женщин, лечащихся препаратом Ледибон, лечение следует продолжать только в том случае, если польза будет превышать риск.
Доказательные данные относительно риска, связанного с ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы ограничены. Но, соотношение польза/риск у женщин молодого возраста с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, в сравнении с женщинами старшего возраста.
Необходимо тщательно оценивать риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывать все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.
Прежде чем начать или возобновить ЗГТ терапию, необходимо собрать индивидуальный или семейный медицинский анамнез. Физическое (включая органы малого таза и грудь) обследование должно быть проведено в соответствии с учетом данных анамнеза, противопоказаний и особых указаний по применению.
Во время лечения, рекомендуется проводить регулярные профилактические осмотры, частота и характер которых определяется индивидуальными особенностями пациентки. Пациентки должны быть информированы о необходимости сообщения врачу или медсестре об изменениях в молочных железах (см. «Рак груди» информацию ниже). Обследования, включающие соответствующие методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с принятой схемой обследования, исходя из индивидуальной клинической симптоматики пациентки.
Состояния, требующие контроля.
Женщина должна быть тщательно обследована в случае появления любого из нижеприведенных факторов, или их наличия во время беременности, или предыдущего гормонального лечения. Данные факторы могут появиться или ухудшиться во время лечения препаратом Ледибон:
лейомиома матки или эндометриоз
наличие факторов риска для тромбоэмболической болезни или ее наличие в анамнезе
факторы риска для эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени)
заболевания печени (например, аденома печени)
сахарный диабет с вовлечением сосудов или без
мигрень или сильные головные боли
системная красная волчанка
гиперплазия эндометрия в анамнезе
Лечение следует немедленно прекратить в следующих случаях:
развитие желтухи или ухудшение функций печени
значительное повышение артериального давления
возникновение мигренеподобной головной боли
Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако, данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития рака эндометрия у женщин, которым назначали тиболон. Согласно этим исследованиям, риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон увеличивает толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.
В первые месяцы лечения могут возникнуть профузные вагинальные кровотечения или кровянистые выделения. Женщин следует информировать о необходимости сообщать о профузных кровотечениях/мажущих выделениях, которые продолжаются более 6 мес. от начала приема тиболона, или начинаются через 6 мес. после начала применения препарата и продолжаются после прекращения применения тиболона. Женщине необходимо обратится к гинекологу для выяснения причин, для обследования и исследования биопсии эндометрия, для исключения рака эндометрия.
Рак молочной железы
Данные в отношении развития рака молочной железы при приеме тиболона недостаточны. По данным исследования WHI [Women’s Health Initiative] было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг. Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата. Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных врачей общей практики (GPRD) [General Practice Research Database].
Относительный риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску развития рака яичников с применением других видов ЗГТ. Рак яичников распространен значительно реже, нежели рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследование (WHI), свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
По данным эпидемиологического исследования с использованием базы данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приемом тиболона, был ниже, по сравнению с риском, связанным с обычной ЗГТ, и в связи с этим, что некоторая часть женщин принимала тиболон, нельзя не исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.
Препараты для ЗГТ могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1.3-3 раза, таких осложнений как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Возникновение таких осложнений более вероятно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ.
Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием препарата для ЗГТ может увеличить этот риск. Поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.
Женщины с нарушениями свертываемости крови в анамнезе имеют высокий риск заболевания ВТЭ, а ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому применение препарата данной популяции пациенток противопоказано.
Отягощённый семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак являются общепринятыми факторами риска для ВТЭ. Нет единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приема препарата за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность.
Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства с диагностированным тромбозом в анамнезе в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (при скрининге выявляется предрасположенность к тромбозу). ЗГТ противопоказана если выявлена предрасположенность к тромбозу (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или комбинация нарушений). В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ. Если после начала лечения развивается ВТЭ, прием препарата необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон, не было получено. В рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген не получено.
Кризы при цереброваскулярных заболеваниях
Риск возникновения ишемического цереброваскулярного криза у здоровых женщин в период применения тиболона возрастает, начиная с 1-го года применения, и усиливается с возрастом.
Ледибон не предназначен для использования в качестве противозачаточного средства.
При приеме тиболона отмечается дозозависимое снижение холестерина ЛПВП (с 16,7% при дозе 1,25 мг до 21,8% при дозе 2,5 мг после 2-х лет применения). Также снижается общая концентрация триглицеридов и липопротеина.
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациенты с нарушениями сердечной деятельности или с почечными заболеваниями должны проходить тщательное обследование.
Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время эстроген-заместительной терапии или ЗГТ, т.к. отмечены редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, способствующих развитию панкреатита.
Лечение Ледибоном приводит к незначительному снижению уровня глобулина, который связывает гормоны щитовидной железы тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и общего Т4. Уровни общего Т3 остаются неизменными. Ледибон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как уровни глобулина связывающего кортикостероиды (КСГ) и свободный кортизол не изменяется.
Нет очевидного доказательства нарушения когнитивных функций. Имеются данные о повышенном риске возможного развития слабоумия у женщин, начавших принимать на ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, после достижения ими 65-летнего возраста. Не установлено, относятся ли эти данные также и к женщинам более молодого возраста после периода менопаузы или к другим продуктам ЗГТ. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкостной наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот препарат.
Беременность и период лактации
Применение препарата Ледибон во время беременности и в период кормления грудью противопоказано. Если беременность возникает во время лечения препаратом Ледибон, лечение должно быть немедленно прекращено. Клинические данные о безопасности препарата Ледибон во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не отмечено какого-либо действия тиболона на способность управлять автомобилем и использовать другие механизмы.
Передозировка
При одновременном приеме внутрь нескольких таблеток, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу, токсические симптомы не выявлялись.
Симптомы: в случаях, сильной передозировки, у женщин может наблюдаться тошнота, рвота и вагинальное кровотечение.
Лечение: симптоматическое. Специфический антидот не известен.
Форма выпуска и упаковка
По 28 таблеток в контурной ячейковой упаковке из ПВХ/ПВДХ/Алюминиевой фольги.
По 1 или 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25С.
