Синдром смита лемли опица что
Смита-Лемли-Опица синдром
OMIM 270400
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Смита-Лемли-Опица синдром (СЛОС) – врожденное заболевание, связанное с нарушением метаболизма стеролов с характерными мальформациями и дизморфиями. Типичными симптомами являются низкие масса и длина тела при рождении (100%), микроцефалия с разными деформациями черепа, узкий лоб, деформированные и низко расположенные ушные раковины, птоз, эпикант, косоглазие, короткий нос с широким кончиком и открытыми вперед ноздрями (100%), длинный фильтр, микрогнатия и широкий альвеолярный край верхней челюсти (100%), расщелина неба. Также отмечаются синдактилия II-III стоп, постаксиальная полидактилия кистей и стоп, иногда укорочение I пальцев стоп, косолапость, вывих бедра, клинодактилия, флексорное положение пальцев рук, поперечная ладонная складка, дистальный трирадиус и увеличение гребневого счета на пальцах рук. Характерны также гипоспадия и крипторхизм, гипертрофия клитора. Наблюдаются врожденные пороки сердца, аномалии почек (поликистоз, гидронефроз, удвоение лоханок, аномалии мочеточников), аномалии лобуляции легких, пилоростеноз, паховые грыжи, гипоплазия тимуса. Все больные умственно отсталые.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Частота встречаемости СЛОС – 1:20 000.
Идентифицирован ген, ответственный за развитие СЛОС на хромосоме 11q13. Это ген DHCR7, кодирующий 7-стеролредуктазу, необходимую для биосинтеза холестерина de novo. Причина СЛОС заключается в нарушении основного шага синтеза холестерина из-за уменьшения в плазме холестерина и накопления его предшественника 7-дегидрохолестерина.
Ген DHCR7 состоит из 9 экзонов. Мутации в нем, приводящие к СЛОС, гетерогенны, среди них встречаются как точковые замены и малые делеции, так и мутации сплайсинга. Горячими точками мутаций являются экзоны 4, 6, 7 и 9 гена DHCR7. 70% идентифицированных мутаций найдены в этих экзонах. Имеются 4 частые мутации, приводящие к заболеванию, они составляют 50% от всех найденных мутаций.
В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций во всех экзонах гена DHCR7, включая некодирующие, методом прямого секвенирования.
Синдром Смита-Лемли-Опица
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое синдром Смита-Лемли-Опица?
Синдром Смита-Лемли-Опица (сокр. ССЛО, дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) — это изменчивое генетическое заболевание, которое характеризуется медленным ростом до и после рождения, маленькой головой (микроцефалия), умственной отсталостью от легкой до умеренной степени и множественными врожденными дефектами, включая определенные черты лица, волчью пасть, пороки сердца, сросшиеся пальцы второго и третьего пальцев, лишние пальцы рук и ног и недоразвитые наружные гениталии у мужчин.
Тяжесть ССЛО сильно различается у больных, даже среди одной семье, а некоторые имеют нормальное развитие и только незначительные врожденные дефекты. ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, что приводит к нарушению метаболизма холестерина. Заболевание передается по наследству как аутосомно-рецессивное генетическое расстройство.
Признаки и симптомы
Симптомы синдрома Смита-Лемли-Опица сильно различаются у больных, но типичный паттерн аномалий включает:
Характерные черты лица, связанные с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, включают опущенные веки, складки во внутренних уголках глаз, мелкие морщинки на коже верхних и нижних век, ноздри, повернутые вперед, длинную верхнюю губу, перевернутую V-образную форму верхней губы, маленькую челюсть и большие внешние уши. Иногда присутствуют патологии десны, и у некоторых пациентов наблюдаются различные нарушения зрения, включая катаракту.
Случайные обнаруженные признаки включают:
Многие больные с синдромом Смита-Лемли-Опица имеют необычную болезненную чувствительность глаз к свету (светобоязнь).
Причины и факторы риска
ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Дефицит фермента возникает в результате мутации гена DHCR7, унаследованного от каждого родителя.
Синдром Смита-Лемли-Опица — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Все люди несут от 4 до 5 аномальных генов. Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют больше рисков, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.
Затронутые группы населения
Распространенность дефицита фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы при рождении оценивается примерно в 1 на 20 000–60 000 живорождений. Прогнозируемая распространенность, основанная на скрининге новорожденных на наличие носителей гена, оценивается от 1 на 1590 до 13 500, и это расхождение может быть связано с тем, что многие плоды с ССЛО рождаются мертворожденными. Это состояние одинаково встречается у мужчин и женщин, но у женщин часто не диагностируется, поскольку не видны генитальные аномалии. ССЛО чаще встречается у лиц европейского происхождения.
Диагностика
Диагноз ССЛО основан на физических признаках и обнаружении повышенной концентрации 7-дегидрохолестерина (7-DHC) в сыворотке крови или повышенного отношения 7-дегидрохолестерина к холестерину. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации гена DHCR7 доступно и в основном используется для тестирования носителей и пренатальной диагностики.
Стандартные методы лечения
Медицинское лечение синдрома Смита-Лемли-Опица основано на конкретных проблемах, имеющихся у пострадавшего ребенка. Важно, чтобы ребенок осматривался по целому ряду заболеваний, связанных с ССЛО, включая заболевания глаз, сердца, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, и чтобы за уходом следил врач-специалист, знакомый с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Больным с тяжелыми заболеваниями может потребоваться операция по исправлению волчьей пасти, пороков сердца и генитальных аномалий. Добавки холестерина (один или два яичных желтка), иногда в сочетании с желчными кислотами, по-видимому, улучшают рост и снижают светочувствительность у людей с ССЛО без вредных побочных эффектов.
Родителям пострадавшего ребенка рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Прогноз зависит от тяжести заболевания и связанных с ним пороков развития. Заболевания сердца и пороки развития головного мозга могут быть смертельными. Некоторые пациенты доживают до взрослой жизни. Больные с легкой степенью поражения могут жить и работать в условиях дома.
Осложнения
Распознается множество возможных осложнений. Практически каждая клетка тела зависит от холестерина для поддержания нормальной функции; следовательно, дефицит холестерина у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опица может поражать каждый орган.
Те, кто наиболее серьезно страдает синдромом, либо выкидываются самопроизвольно (выкидыш), либо умирают в неонатальном периоде, несмотря на максимальную терапию.
Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.
Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики.
Синдром Смита-Лемли-Опица
Синдром Смита-Лемли-Опица — это редкое наследственное заболевание, которое связано с генетическим дефектом обмена холестерина. Возникает при мутации гена DHCR7 в 11-й хромосоме, в локусе 11q12-q13. Патология проявляется низкорослостью, умственной отсталостью, многочисленными костными аномалиями и врожденными пороками внутренних органов. Диагностика синдрома предполагает биохимические анализы, генетическое тестирование, инструментальные способы визуализации соответственно превалирующей симптоматике. Лечение поддерживающее: нейрореабилитационные мероприятия, помощь пластических хирургов, кардиохирургов, челюстно-лицевых хирургов.
МКБ-10
Общие сведения
Синдром назван в честь американских педиатров Д. Смита, Л. Лемли и генетика Дж. Опица, которые в 1964 г. описали его клинические признаки. Генетические механизмы развития заболевания были установлены в 1998 г. Частота встречаемости синдрома составляет в среднем 1:29000, чаще болеют европейцы (1:22000). При этом носительство мутантного гена широко распространено: до 1,2% у светлокожего населения и до 0,8% у темнокожих людей. Состояние характеризуется тяжелым течением, частой инвалидизацией, высокой смертностью, что обуславливает его актуальность в современной генетике.
Причины
Синдром Смита-Лемли-Опица связан с аномалией (миссенс- и нонсенс-мутацией) гена DHCR7, который располагается на длинном плече 11 хромосомы (11q12-q13). Он кодирует фермент 7-дегидрохолестерин-редуктазу, участвующий в заключительном этапе синтеза холестерина. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Риск возникновения синдрома у ребенка, оба родителя которого являются носителями поврежденного гена, составляет 25%.
Патогенез
Основным механизмом, который провоцирует появление патогномоничных фенотипических признаков синдрома, считается холестериновый дефицит. При этом заболевании конечная молекула не образуется, вместо нее в организме накапливаются липопротеины низкой плотности, другие промежуточные метаболиты. Эти вещества в избыточных количествах обладают токсическим влиянием на клетки.
Неврологические нарушения вызваны недостаточным образованием липидов, которые необходимы для миелинизации нервных волокон, а специфический сигнальный белок sonic hedgehog провоцирует нарушения внутриутробного формирования мозговой ткани. Дефицит холестерина коррелирует с недостатком гормонов (тестостерона, эстрогенов), что объясняет нарушения формирования наружных половых органов у мальчиков.
Симптомы
Для болезни Смита-Лемли-Опица специфичны микроцефалия, волчья пасть, микрогнатия. Реже встречается синдром Пьера-Робена в сочетании с выступающими резцами, что создает затруднения при жевании пищи, проведении анестезиологического пособия. У 95% детей наблюдается Y-образная синдактилия 2-3 пальцев ног, в половине случаев отмечается постаксиальная синдактилия. Также характерны вывих тазобедренных суставов, укорочение конечностей.
При генетическом дефекте DHCR7 типично отставание в росте, физическом развитии. С самого рождения младенцы плохо набирают вес, длина их тела ниже нормы. По мере взросления ребенка задержка роста становится более заметной, во взрослом возрасте параметры тела находятся ниже 3-го перцентиля. Нарушается половое созревание: у мальчиков выявляются гипоспадия, крипторхизм, у девочек — гипертрофия клитора.
У большинства пациентов определяется выраженная неврологическая симптоматика. Она проявляется нарушениями сна (70% больных): частыми ночными пробуждениями, неспособностью уснуть, отсутствием четкого режима дня. Психические симптомы включают повышенную агрессивность, в том числе аутоагрессию, склонность к навязчивому поведению, расстройства аутистического спектра. Большинство детей, страдающих синдромом Смита-Лемли-Опица, умственно отсталые.
Осложнения
36-38% случаев синдрома осложняется врожденными сердечными пороками. Аномалии желудочно-кишечного тракта встречаются у 25-29% больных. Они включают гастроэзофагеальный рефлюкс, болезнь Гиршпрунга, мальротацию кишечника. Распространены пороки мочеполовой системы: кистозная дисплазия почек (29%), дистопия почек (19%), гидронефроз (16%) и обструкция лоханочно-мочеточникового соединения (13%). Около 12-18% пациентов страдают от снижения зрения.
Большинству больных устанавливается инвалидность из-за выраженной умственной отсталости, отставания темпов физического развития. Синдром Смита-Лемли-Опица ассоциирован с высоким уровнем смертности как в перинатальном периоде, так и после рождения ребенка вследствие грубых врожденных аномалий. Хотя многие пациенты доживают до зрелого возраста, им требуется постоянный уход и медицинское наблюдение.
Диагностика
При физикальном осмотре ребенка удается выявить патогномоничные изменения фенотипа, что вместе с признаками задержки роста и психомоторного развития позволяет поставить предварительный диагноз. Для подтверждения синдрома Смита-Лемли-Опица назначается обследование у генетика, ряд диагностических мероприятий:
Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица
Консервативная терапия
При наличии синдрома Смита-Лемли-Опица проводится симптоматическая терапия, которая подбирается индивидуально на основании ведущих клинических признаков. Пациентам требуется помощь мультидисциплинарной команды врачей, поскольку у одного больного сочетаются разнообразные поражения внутренних органов, нарушения костно-мышечной системы, нервно-психические расстройства. Выделяют следующие направления лечения генетического синдрома:
Хирургическое лечение
Для устранения аномалий лицевого черепа, синдактилии, гипоспадии проводятся пластические и челюстно-лицевые вмешательства. Объем и сроки операции подбираются с учетом степени тяжести фенотипических изменений. Коррекция врожденных пороков сердца выполняется по стандартным протоколам в зависимости от характера аномалии, наличия расстройств кровообращения. Сложные пороки требуют вмешательства кардиохирургов уже на первом году жизни ребенка.
Прогноз и профилактика
При своевременной диагностике синдрома и раннем начале комплексной терапии прогноз относительно благоприятный. Врачам удается ускорить психомоторное развитие, устранить аномалии строения скелета, скорректировать соматические патологии. Однако низкий рост, умственная отсталость, проблемы с фертильностью остаются на всю жизнь. Профилактика предполагает генетическое консультирование носителей мутировавшего гена перед планированием беременности.
Синдром смита лемли опица что
Синдром Смита-Лемли-Опитца недавно стал объектом пристального внимания неврологов и психиатров из-за отчетливой взаимосвязи с аутистическими проявлениями. Возможно, данное заболевание имеет генетическую природу и тесно связано с аутистическими симптомами (см. ниже).
Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) регистрируется с частотой около 1 на 70000 новорожденных. Характерна высокая перинатальная смертность и высокая частота мертворождений. Среди выживших детей не менее чем у 80% отмечаются тяжелые отклонения, а у оставшихся 20% изменения фенотипа выражены умеренно.
Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) до сих пор диагностируется на основании типичных клинических признаков. Заболевание вызвано врожденным нарушением постскваленового синтеза холестерина. Нарушение синтеза холестерина при ССЛО вызвано наследственной мутацией гена 3-b-гидроксистерол-d-7 редуктазы (DHCR7). Повреждение гена DHCR7 приводит к нарушению синтеза холестерина и десмостерола, приводящее к повышению уровня 7DHC/8DHC, характерному снижению уровня холестерина и, что особенно важно, дисморфическому развитию.
Открытие синдрома Смита-Лемли-Опитца вызвало новые вопросы о роли путей биосинтеза холестерина в развитии человека. В настоящее время у 250 пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца идентифицирована 121 мутация; разнообразие мутаций обеспечивает различную клиническую выраженность. Для воспроизведения некоторых аномалий развития, характерных для ССЛО, и выяснения патогенеза заболевания, было создано две генетических модели синдрома на мышах.
Наиболее характерными проявлениями синдрома наряду с задержкой умственного развития, аутизмом, другими поведенческими нарушениями и гипотонией является необычное строение лица с высоким плоским лбом, вывернутыми вперед ноздрями и микрогнатией, а также аномалии гениталий у мальчиков, включая крипторхизм и (или) гипоспадию, а в крайних случаях—неразвитые мужские гениталии, несмотря на нормальный кариотип XY (Scarbrough et al., 1986). Другие проявления включают аномальное строение ушных раковин, птоз век, эпикант, поперечное возвышение ладони и различные аномалии конечностей и внутренних органов (Opitz et al., 1994).
У некоторых пациентов отмечаются припадки, достаточно часто встречается отсутствие аппетита. В течение первого года жизни смертность высокая. Аномалии головного мозга могут включать микроцефалию, гипоплазию лобных долей, аномальное строение извилин и гипоплазию мозжечка. Случаи наиболее выраженного поражения иногда выделяются как ССЛО 2 типа (Curry et al., 1987).
Синдром наследуется аутосомно-рецессивным путем. Явное повышение частоты заболевания у мужчин, вероятно, связано с более легкой диагностикой на основании очевидных аномалий половых органов.
Концентрация холестерина в плазме очень низкая, в то время как содержание 7-гидрохолестерола повышено, что предполагает дефект фермента, приводящего к разрыву двойной связи гидрохолестерола (Tint et al., 1994). Выживаемость строго коррелирует с более высоким уровнем холестерина плазмы (Tint et al., 1995). Возможна пренатальная диагностика путем определения содержания 7-дегидрохолестерола в амниотической жидкости (Dallaire et al., 1995). Потребление большого количества холестерина может нормализовать его уровень в крови, но необязательно будет клинически эффективно (Ullrich et al., 1996).
Нарушения аутистического спектра часто регистрируются у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца (Gillberg и Coleman, 2000; Tierney et al., 2001; Sikora et al, 2006). Данные результаты и сообщение о низком уровне холестерина при различных случаях семейного аутизма позволяют предположить, что стериновый обмен может иметь важное значение для подгруппы пациентов с поведенческим синдромом аутизма и что хотя бы теоретически возможно «лечение» холестерином в случаях аутизма с низким уровнем холестерина.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.12.2018