Тмс генетика что это
Тандем-масспектрометрия
Тандем масс-спектрометрия (ТМС) – сложный инструментальный анализ, предназначенный для проведения химического исследования, сочетающего физическое разделение жидкостной хроматографии. Особенность заключается в том, что метод физико-химического анализа определяет сами частицы вещества, а не поглощение или извлечение энергии молекулами или атомами. Назначается в дополнение к иммуно-серологическому методу.
Преимущества МС-метода лабораторной диагностики:
• одновременное исследование нескольких соединений;
• высокая скорость проведения;
Анализ предназначен для скрининга новорожденных, терапевтического мониторинга медикаментозных средств, болеутоляющих наркотических веществ, стероидов и исследований, проводимых в эндокринологии.
Особенности проведения ТМС
Лабораторное исследование проводится с помощью масс-спектрометра. Оборудование анализирует образец, предоставляя полученные результаты в виде графиков.
Диагностика направлена на установку структуры соединения, исследование компонентов вещества, ионных реакций и ионизационных процессов. Для проведения анализа используется минимальное количество биоматериала.
Диагностическая процедура назначается для диагностики инфицированности пациента Helicobacter pylori. Данная методика является одной из самых надежных. Лабораторное исследование широко применяется для выявления допинга у спортсменов в крови.
Показания к тандем-масспектрометрии
Диагностическая процедура назначается для диагностики инфицированности пациента Helicobacter pylori. Данная методика является одной из самых надежных. Лабораторное исследование широко применяется для выявления допинга у спортсменов в крови.
Применяется ТМС в следующих случаях:
• в клинической токсикологии для определения наркотического соединения, содержащегося в крови;
• для терапевтического мониторинга медикаментозных средств (противосудорожных препаратов, иммунодепрессантов и антикоагулянтов);
• с целью получения полного профиля метаболизма пиримидинов, стероидов и пуринов.
Также проводится тандем-масспектрометрия для скринингового исследования сульфатида, олигосахаридов, порфирий и желчных кислот. Назначается исследование при нарушениях метаболизма (пиримидинового, пуринового).
В клинике «АрхиМед» в Москве при проведении тандем-масспектрометрии гарантирована оптимальная подборка прибора для конкретных задач. В клинике используется оборудование от ведущих производителей.
Другие услуги
Материалы, размещенные на данной странице, носят информационный характер и предназначены для образовательных целей. Посетители сайта не должны использовать их в качестве медицинских рекомендаций. Определение диагноза и выбор методики лечения остается исключительной прерогативой вашего лечащего врача! ООО «Клиника новых медицинских технологий Архимед V» не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте arhimed.clinic
© 2017-2021 ООО «Клиника новых медицинских технологий Архимед V»
Лицензия № ЛО-77-01-012620 от 05 июля 2016 г.
Администрация ООО «Клиники новых медицинских технологий Архимед V» уведомляет Вас о том, что Вы имеете права получить медицинские услуги бесплатно в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, обратившись в поликлинику по месту жительства.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ6 НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ С ВРАЧОМ
Тмс генетика что это
В течение многих лет скрининг в основном выполняли тестами, специфичными для каждого отдельного заболевания. Например, скрининг ФКУ был основан на микробиологической или химической оценке повышения фенилаланина.
Эта ситуация полностью изменилась за последнее десятилетие с появлением технологии тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Анализ тандемной масс-спектрометрией (ТМС) может не только точно и быстро выявить повышенный фенилаланин в пятне крови у новорожденного с меньшим числом ложноположительных ответов по сравнению со старыми методами, но также одновременно позволяет обнаружить несколько десятков других биохимических нарушений.
Некоторые из них уже скринировали индивидуальными тестами. Например, многие государства использовали специфические тесты для выявления повышения метионина, чтобы обнаруживать Тандемный масс-спектрометрия (ТМС) оказалась также надежным методом не-онатального скрининга некоторых заболеваний, соответствующих критериям скрининга, но не имевших ранее надежного теста.
Например, недостаточность MCAD — заболевание окисления жирных кислот, обычно бессимптомное, но обнаруживаемое клинически, когда у пациента повышается катаболизм. Обнаружение недостаточности MCAD при рождении может оказаться жизненно важным, поскольку больные дети имеют очень высокий риск жизнеугрожающей гипогликемии в раннем детстве при катаболических состояниях, вызванных интер-куррентными заболеваниями, например вирусной инфекцией.
Почти четверть детей с недиагностированной недостаточностью MCAD умирают при первом же эпизоде гипогликемии. При правильном лечении метаболическое расстройство может быть купировано. При недостаточности MCAD первичная цель скрининга — предупреждение родителей и врачей о риске метаболической декомпенсации, так как дети между приступами практически здоровы и не нуждаются в ежедневном лечении, кроме исключения длительного голодания.
Тем не менее использование тандемной масс-спектрометрии (ТМС) для неонатального скрининга остается под вопросом. Помимо обеспечения быстрого тестирования многих нарушений, неонатальный скрининг при которых уже делается или может быть оправдан, тандемная масс-спектрометрия (ТМС) также выявляет новорожденных с врожденными ошибками метаболизма типа метилмалоновой ацидемии, обычно не входящих в программы скрининга из-за их редкости и трудности обеспечения окончательной терапией, предохраняющей от прогрессирующего неврологического ухудшения.
Заболевания, выявляемые при тандемной масс-спектрометрии
I. Аминоацидемии:
— ФКУ
— Болезнь мочи с запахом кленового сиропа
— Гомоцистинурия
— Цитруллинемия
— Аргининоянтарная ацидурия
— Тирозинемия I типа
II. Органические ацидемии:
— Пропионовая ацидемия
— Метилмалоновая ацидемия
— Изовалериановая ацидемия
— Изолированная 3-метил-кротонил-глицинемия
— Глутаровая ацидемия (тип I)
— Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-коА-тиолазы
— Гидроксиметилглутаровая ацидемия
— Недостаточность множества коА-карбоксилаз
III. Нарушения окисления жирных кислот:
— Недостаточность SCAD
— Недостаточность гидрокси-SCAD
— Недостаточность MCAD
— Недостаточность VLCAD
— Недостаточность LCAD и недостаточность трифункционального белка
— Глутаровая ацидемия II типа
— Недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы II
Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) также может идентифицировать аномальные метаболиты с неопределенным значением для здоровья. Например, недостаточность SCAD — другое заболевание окисления жирных кислот, чаще всего бессимптомное, хотя некоторые пациенты могут иметь трудности, связанные с эпизодической гипогликемией. Таким образом, прогностическая ценность положительного результата анализа тандемной масс-спектрометрии (ТМС) для симптоматической SCAD, вероятно, будет очень низкой.
Перевешивает ли преимущество обнаружения недостаточности SCAD отрицательное влияние теста, вызывающее неоправданное беспокойство родителей, для большинства новорожденных с положительным результатом теста, так никогда и не проявивших клинических симптомов? Таким образом, не каждое заболевание, обнаруживаемое методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), соответствует критериям для неонатального скрининга.
Именно поэтому некоторые эксперты в системе здравоохранения доказывают, что родителям и врачам нужно сообщать только об отклонениях в метаболитах с доказанной клинической пользой. Другие отстаивают использование всей информации, предоставляемой тандемной масс-спектрометрией (ТМС), и предлагают сообщать родителям и врачам обо всех аномальных метаболитах, независимо от того, насколько хорошо заболевание соответствует стандартным критериям неонатального скрининга. В дальнейшем можно тщательно наблюдать за пациентами с аномалиями неизвестного значения. По всем этим причинам использование тандемной масс-спектрометрии (ТМС) для скрининга новорожденных и остается предметом дискуссии.
Для популяционного скрининга в дородовом периоде обычно используют два теста: хромосомный анализ у женщин старшего возраста и АФП сыворотки крови матери или тройной тест на ДНТ и хромосомные анеуплоидии.
Если беременность подвергается риску из-за ин-вазивной процедуры пренатальной диагностики хромосомной анеуплоидии вследствие возраста матери, также следует предложить дополнительное обследование, например определение уровня АФП в амниотической жидкости, полногеномную сравнительную гибридизацию для поиска опасных субмикроскопических делеций, скрининг мутаций муковисцидоза и других частых заболеваний.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Первый опыт и перспективы использования селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ методом тандемной масс-спектрометрии
ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ, Москва
Новая эра в неонатальном скрининге началась с появлением тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Эта технология, существенно улучшающая скрининг, расширила список выявляемых нарушений, которые поддаются лечению, но ранее не диагностировались. ТМС – это один из самых современных методов анализа соединений в микро-количествах биоматериала. Этот современный метод лабораторной диагностики позволяет количественно определять массу метаболитов – маркерами наследственных болезней обмена (НБО). ТМС применяется для диагностики трех основных групп НБО: нарушений обмена аминокислот, органических кислот и дефектов митохондриального β-окисления жирных кислот.
Для оказания помощи детям с орфанными и другими редкими заболеваниями в феврале 2015 г. в Москве был организован региональный Референс-центр врожденных наследственных заболеваний, генетических отклонений, орфанных и других редких заболеваний1. В задачи Центра входит раннее выявление врожденных и наследственных заболеваний (неонатальный скрининг, селективный скрининг); оказание медицинской помощи в амбулаторных и стационарных условиях, включая динамическое (диспансерное) наблюдение и обеспечение пациентов лекарственными препаратами, специализированными продуктами лечебного питания (рис. 1).
Особенностью данного Референс-центра врожденных наследственных заболеваний, генетических отклонений, орфанных и других редких заболеваний является круглосуточная работа мультидисциплинарных врачебных бригад, позволяющая оказывать лечебно-диагностическую медицинскую помощь в полном объеме профильным пациентам, в т.ч. при сочетанной патологии, развитии интеркуррентных заболеваний и «трудном диагнозе» (схема 2).
Согласно законодательству Российской Федерации, редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тыс. населения2. В настоящее время, согласно перечню редких (орфанных) заболеваний, в России, и в частности в Москве, распространенность их гораздо меньше, что, вероятнее всего, связано с недостаточной диагностикой [1, 2]. Именно поэтому возникла необходимость в разработке программ, позволяющих найти этих пациен.
Исследование стероидного профиля крови методом тандемной масс-спектрометрии
Стероидные гормоны образуются из холестерина в процессе многочисленных превращений, каждый этап осуществляется под действием определенного фермента. Синтез осуществляется преимущественно в коре надпочечников. В процессе синтеза происходит дифференцировка стероидов на 3 вида: минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны.
Исследование стероидного профиля крови позволяет провести одновременную оценку уровня метаболитов (промежуточных продуктов) всех стероидных гормонов.
Для чего предназначено исследование стероидного профиля?
В рамках комплексного обследования заболеваний гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и адреногенитального синдрома с целью выявления или исключения нарушений на уровне надпочечников.
Кому показано исследование?
Обычно обследуются пациенты со следующими проблемами:
Что именно определяется в процессе анализа?
Уровень промежуточных метаболитов стероидных гормонов в процессе многоступенчатых превращений. Анализ выполняется методом тандемной масспектрометрии.
Состав профиля:
Что означают результаты исследования стероидного профиля?
Интерпретацией результатов занимается лечащий врач. Анализ уровня метаболитов позволяет врачу определить, на каком промежуточном этапе синтеза стероидных гормонов произошло нарушение и/или какой фермент перестал функционировать.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Сдаётся венозная кровь утром натощак, после 8-12 часов голода, воду пить в обычном режиме. За 48 часов рекомендуется отменить лекарственные препараты, содержащие эстрогены и андрогены, за сутки исключить тяжелые физические нагрузки и стрессы.
Транскраниальная магнитная стимуляция в детской неврологии
Полный текст
Аннотация
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — это неинвазивная стимуляция мозга, которая применяется с исследовательскими и диагностическими целями, а также как один из методов нейромодуляции для лечения ряда болезней. В педиатрии ТМС чаще всего используется для оценки созревания кортикоспинального тракта. Для этого на моторные зоны коры головного мозга ребенка подается короткий одиночный импульсный магнитный стимул и регистрируются вызванные моторные ответы с разных мышц верхних и нижних конечностей, рассчитывается время центрального моторного проведения. Эта методика в детской неврологии также используется для определения нарушений проведения импульса по кортикоспинальному тракту и тестирования проявлений нейропластичности при повреждении двигательных зон коры головного мозга и нисходящих проводящих путей при таких заболеваниях, как детский церебральный паралич, инсульт, рассеянный склероз. Еще один аспект применения ТМС — оценка тормозных корковых механизмов с оценкой параметров коркового периода молчания и ипсилатерального периода молчания, которые часто меняются при поражениях центральной нервной системы. При проведении ТМС также можно выполнить картирование кортикальной представленности конкретной мышцы, что используется для оценки функциональных перестроек коры головного мозга при различных неврологических заболеваниях. Для точного выполнения картирования применяют сложное навигационное оборудование с использованием фокусной ТМС. В статье подробно описаны эти и другие диагностические методы ТМС, используемые при неврологических заболеваниях детского возраста, а также возможности терапевтического применения ритмической ТМС при неврологических заболеваниях.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) в детской неврологии используется более 30 лет [1]. Первые публикации относятся к 1988 г. и первоначально касались анализа с помощью ТМС двигательных нарушений у детей. При диагностической ТМС проводится неинвазивная стимуляция моторных зон коры головного мозга при подаче одиночного короткого магнитного импульса, что приводит к активации корковых нейронов и формированию нисходящего потока возбуждения по кортикоспинальному тракту (КСТ). На уровне передних рогов спинного мозга происходит передача возбуждения на α-мотонейроны, дальше импульс распространяется по периферическому нерву и достигает мышц-мишеней (чаще дистальных мышц рук или ног), с которых регистрируется вызванный моторный ответ (ВМО). Эта методика используется для определения нарушений проведения импульса по КСТ и тестирования проявлений нейропластичности при повреждении двигательных зон коры головного мозга и проводящих путей [2, 3].
Еще один аспект применения ТМС — оценка тормозных корковых механизмов, для чего применяются особые методические приемы: регистрация коркового периода молчания, ипсилатерального (ИЛ) периода молчания и др. Также при проведении ТМС можно выполнять картирование кортикальной представленности конкретной мышцы, что важно для оценки кортикальной нейропластичности при различных заболеваниях ЦНС. Для точного выполнения картирования применяют сложное навигационное оборудование с использованием фокусной ТМС.
Большинство публикаций по ТМС в педиатрии посвящено оценке созревания КСТ, состояния после перинатального инсульта, при детском церебральном параличе (ДЦП), рассеянном склерозе, различных формах эпилепсии, травматических поражениях головного и спинного мозга, тиках, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, аутизме и др. [1–5]. Активно обсуждаются не только диагностические и исследовательские аспекты применения ТМС, но и возможности терапевтического использования ТМС в педиатрии [6–9].
В терапевтических целях применяется ритмическая стимуляция, т.е. подается не одиночный магнитный импульс, а серия импульсов, причем могут применяться разные частоты, т.к. высокая частота ритмической ТМС (рТМС) оказывает преимущественно стимулирующие действие, низкая частота рТМС — преимущественно тормозное действие [10], хотя это разделение несколько условно.
Механизм действия рТМС до конца не ясен. Считается, что рТМС может взаимодействовать со спонтанными колебательными ритмами, которые существуют в кортикальных нейрональных цепях и активируются этой стимуляцией. Модулируя патологические ритмы в нейронных сетях между корковыми и глубокими структурами мозга, рТМС может оказывать значимое терапевтическое воздействие. Это влияние рТМС связывают с частотными (при применении разных частот стимуляции достигаются разные эффекты) и паттерн-зависимыми (применение разных паттернов стимуляции — подача стимулов одной частоты, чередование стимуляции разными частотами, стимуляция пачками стимулов высокой частоты с определенными паузами и др. — также может приводить к разнонаправленному действию) эффектами, которые могут наступить, по крайней мере частично, от взаимодействия с некоторыми нормальными и измененными колебаниями, вовлеченными в кортикальные сети [11].
Общие вопросы применения ТМС у детей
Безопасность и возможные побочные эффекты при ТМС. Многочисленные многолетние исследования и наблюдения в клинической практике доказали, что ТМС является безопасной и хорошо переносимой процедурой у детей [1, 12–14]. Данные по безопасности и переносимости, полученные у взрослых пациентов при определенной патологии (например, при инсульте), могут быть экстраполированы на детей с перинатальным инсультом и гемипаретической формой ДЦП [15]. Также проведено много исследований на животных, в которых подтверждена безопасность ТМС. Для рТМС опубликовано специальное согласованное руководство по рискам и безопасности метода, которое было обновлено и значительно расширено в 2009 г. [16]. Однако у детей до сих пор не определены возрастные границы использования рТМС, что определяется ограниченным числом исследований. Также отсутствуют рекомендации относительно частотных и временн’ых характеристик лечебной стимуляции.
Несмотря на широкое использование ТМС при разных неврологических болезнях у детей, в том числе при эпилепсии и других пароксизмальных состоя- ниях, считается, что ТМС одиночными стимулами не провоцирует судороги и не может отрицательно влиять на течение эпилепсии [3, 5, 12]. Только у 4 детей с эпилепсией было отмечено учащение приступов в первые 3 дня после ТМС, а затем частота приступов оставалась прежней, как и до ТМС [14]. У взрослых описаны единичные случаи развития эпилептического приступов после диагностической ТМС [15].
Снижение слуха у взрослых не отмечается при использовании ТМС одиночными стимулами, даже при проведении многочисленных повторных стимуляций. У 8 детей в возрасте от 2 мес до 16 лет с разной неврологической симптоматикой, но с нормальной функцией слуха, а также 2 врачей и 2 средних медицинских работников, которые проводили исследование, оценивалось негативное влияние ТМС на функцию слуха. Тестирование включало регистрацию коротколатентных слуховых вызванных потенциалов и акустического рефлекса, а также проведение тональной аудиометрии до и после ТМС. Процедура ТМС включала исследование времени центрального моторного проведения (ВЦМП) и коркового периода молчания в расслабленных мышцах и при слабом произвольном усилии. Каждому обследуемому в среднем предъявлялось 48 стимулов интенсивностью 50–75% максимальной мощности магнитного стимулятора. Ни в одном случае после ТМС не выявлено значимых изменений функции слуха [17]. Несмотря на все вышеприведенные данные, у пациентов с семейным анамнезом нарушения слуха или другими известными факторами риска снижения слуха рекомендуется использовать беруши для минимизации возможного риска при ТМС.
Нейрокардиогенные обмороки могут быть осложнениями при ТМС одиночными стимулами, что показано в исследовании пациентов с гемипарезами вследствие перинатального инсульта [18]. У 2 подростков развились обмороки длительностью не более 1 мин при ТМС в ответ на первые стимулы низкой интенсивности. Никаких нежелательных последствий обмороков у детей не выявлено, но один из них отказался от дальнейшего участия в исследовании. Уточнение анамнеза обнаружило, что подобные синкопальные состояния отмечались у них и ранее при взятии крови. Также для обоих детей нахождение в лаборатории ТМС было стрессом, и они были голодны.
Учитывая все вышеизложенные факты, была разработана стратегия для минимизации потенциального риска развития нейрокардиогенных обмороков, которая включает:
1) детальное выяснение всех возможных факторов, способствующих развитию обморока;
2) проведение профилактических мероприятий, включающих достаточную гидратацию, недавний прием пищи перед процедурой; низкая интенсивность первого стимула и постепенное увеличение интенсивности последующих стимулов при ТМС;
3) подробное описание всех факторов риска нейрокардиогенных обмороков в информированном согласии на процедуру и обсуждение их с родителями [18].
В целом при ТМС одиночными стимулами у детей редко наблюдаются легкие и умеренно выраженные побочные эффекты, которые могут включать местный дискомфорт, головную боль, ощущения покалывания, «скальповая» боль, другие боли, тошноту/рвоту, потерю аппетита, звон в ушах и нейрокардиогенный синкоп. Риск развития любого побочного эффекта у здоровых детей при ТМС одиночными стимулами составляет 0,0342 на процедуру, для пациентов с расстройством ЦНС — 0,0597 на процедуру, для пациентов с эпилепсией — 0,0455 на процедуру. По мнению международных экспертов, в целом безопасность и риски развития побочных эффектов при ТМС у взрослых и детей значимо не различается [14].
С 2001 г. выполнено большое число исследований с разными режимами рТМС у детей (в основном в возрасте старше 6 лет) для лечения неврологических заболеваний. В целом все исследования показали хорошую переносимость и безопасность рТМС у пациентов любого возраста, даже с учетом того, что у детей порог ВМО обычно был значительно выше, чем у взрослых [6]. Число исследований рТМС у детей не так велико, как у взрослых, но в опубликованных работах нет сообщений о значимых побочных эффектах [6, 9, 14]. Легкие побочные эффекты были нечастыми и представлены следующими состояниями: головная боль, головокружение, подергивание челюсти, тошнота/рвота, тревога, скованность шеи, боль в шее. Только у 3 подростков с депрессией при рТМС отмечено развитие генерализованных тонико-клонических судорог. Риск любого побочных эффекта во время сеанса рТМС у детей с нарушениями ЦНС составляет 0,0378, а для пациентов с эпилепсией практически равен нулю. Суммарный риск развития судорог у пациентов с нарушениями ЦНС за один сеанс рТМС — 0,0014 [14].
Переносимость ТМС. Несмотря на то что ТМС считается безболезненной процедурой, ряд пациентов описывает свои ощущения как «мягкий удар» или «резкий толчок». Оценка реакции на обследование проведена в группе здоровых детей и у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. Оценка субъективных ощущений по 10-балльной шкале (самое неприятное — 1 балл, наименее неприятное — 10 баллов) после диагностической ТМС осуществлялась во время предъявления одиночных стимулов. Средний балл этой оценки составил 6,13. При этом только 4 ребенка из 38 обследованных детей характеризовали ТМС как «крайне неприятную» процедуру и отказались от повторного обследования [19].
Ограничения и трудности при ТМС-исследовании у детей. Ограничения ТМС-исследований у детей в первую очередь связаны с высоким порогом коркового ВМО вследствие недостаточной зрелости нервной системы в раннем возрасте, а также с психологическими (боязнь любых сложных медицинских процедур) и методическими сложностями (достаточно длительное пребывание в определенной позе, трудность достижения полного расслабления тестируемых мышц и др.). При проведении ТМС у детей, имеющих малый размер головы, всегда встает вопрос об адекватности использования койла стандартного размера. Объем мозга человека значительно не меняется с 6 лет, а возрастзависимые отличия в ТМС-параметрах у детей в первую очередь отражают нейрофизиологические особенности, связанные с продолжающейся церебральной и кортикоспинальной миелинизацией, а также созреванием интракортикальных синаптических нейрональных связей [3]. Порог регистрации коркового ВМО по сравнению с подростками и взрослыми у детей выше, особенно в возрасте до 6 лет. Для получения минимального коркового ВМО в раннем возрасте обычно необходима предварительная произвольная активация мышцы-мишени [1].
ТМС в оценке созревания кортикоспинального тракта в норме
С момента внедрения ТМС в клиническую практику метод используется для изучения развития КСТ от рождения до подросткового возраста, что позволило объективизировать механизмы созревания двигательной системы человека [2].
КСТ у нормально развивающегося плода достигает спинного мозга уже в начале III триместра беременности, исходно включая в себя билатеральные проекционные пути от каждого полушария. В ходе дальнейшего постнатального развития ИЛ-пути постепенно утрачиваются; сохраняются лишь контралатеральные (КЛ).
Методом ТМС одиночными стимулами было проанализировано нормальное эволюционное развитие кортикоспинальных двигательных путей новорожденного ребенка и детей более старшего возраста [20, 21].
Порог коркового ВМО, т.е. минимальный ответ мышцы-мишени при стимуляции КЛ-первичной моторной коры, появляется в первые 3 мес жизни при максимальной интенсивности магнитного стимула [20]. Однако регистрацию корковых ВМО у детей самого раннего возраста следует проводить при ТМС на фоне мышечной активности, которая обеспечивает фасилитацию мышцы-мишени. Фасилитация, или регистрация на фоне «преиннервационной активности», широко используется у новорожденных и недоношенных детей [20].
Воспроизводимые достоверные ВМО при ТМС моторной коры у детей на фоне полной релаксации мышц-мишеней верхних конечностей регистрируются только после 1 года жизни. При исследовании мышц ног воспроизводимые корковые ВМО определяются с 4–5 лет [22, 23].
Для получения коркового ВМО у детей раннего возраста (до 1–2 лет) обычно необходим магнитный стимул максимальной мощности используемого магнитного стимулятора. Значения порогов регистрации ВМО широко варьируют и проявляют тенденцию к снижению с увеличением возраста ребенка. Значения коркового порога ВМО остаются высокими у детей до 10 лет и затем постепенно снижаются [24]. Выравнивание значений порогов регистрации ВМО у детей и взрослых (35–50% для мышц верхних и 60–80% для мышц нижних конечностей) происходит лишь в 13–15 лет [22, 23].
У детей, как и у взрослых, порог коркового ВМО снижается при фасилитации — произвольном мышечном сокращении мышцы-мишени.
Амплитуда ВМО при стимуляции коры у детей достаточно вариабельна, а в раннем возрасте, кроме этого, крайне низкая. При тестировании мышц рук на 1-м году жизни амплитуда коркового ВМО не превышает 0,1–0,2 мВ, а в 3–4 года составляет 0,2–0,3 мВ [22, 23]. При регистрации ВМО с мышц ног амплитуда ответа еще ниже и обычно не превышает 0,05–0,08 мВ. Подобная картина сохраняется до 7–8 лет, а затем амплитуда коркового ВМО постепенно увеличивается, достигая значений у взрослых у детей старше 10 лет.
Характерно, что во всех возрастных группах амплитуда ВМО для короткой отводящей мышцы первого пальца кисти всегда выше, чем для мышцы, отводящей первый палец стопы [13, 22]. Различия в амплитудных характеристиках ВМО в основном определяются площадью (объемом) моторного коркового представительства конкретной мышцы.
Для мышц-мишеней ног отмечена бóльшая вариабельность значений порогов появления ответов, их латентности и амплитуды. В целом возрастной профиль изменений параметров ВМО для мышц-мишений рук и ног (короткой отводящей мышцы первого пальца кисти и отводящей первый палец стопы) одинаков.
Первоначально для анализа возрастного аспекта функционального состояния КСТ использовали только латентности коркового ВМО. Вопреки ожиданиям оказалось, что латентность коркового ВМО у детей достоверно не отличается от взрослых и примерно равна 19–21 мс при регистрации ответа с короткой отводящей мышцы первого пальца кисти и первой межкостной мышцы кисти [22, 23]. Таким образом, латентность коркового ВМО значимо не зависит от возраста и степени зрелости КСТ.
Более информативным параметром для оценки зрелости КСТ оказалось определение ВЦМП, рассчитываемое стандартным способом, когда из латентности коркового ВМО вычитают латентность сегментарного ВМО [13, 22]. Определение ВЦМП по F-волне у детей, как правило, не проводится по причине неоправданного дискомфорта для ребенка и продолжительности исследования. При стандартном определении ВЦМП показано, что в целом у детей ВЦМП больше, чем у взрослых. Выявленные возрастные различия значений отражают незрелость КСТ у детей.
Максимальные значения ВЦМП (12–15 мс) для дистальных мышц рук выявлены у детей в возрасте от 1 года до 3–4 лет. По мере развития ребенка и созревания моторных путей происходит линейное уменьшение ВЦМП. Функциональные характеристики моторных путей полностью соответствуют параметрам взрослого человека (7–8 мс) только в возрасте 12–14 лет [22, 23].
Аналогичные закономерности уменьшения ВЦМП с возрастом выявлены и при тестировании мышц ног. По сравнению с мышцами рук значения ВЦМП, характерные для взрослых, отмечены несколько раньше — в возрасте 11–13 лет [22].
В короткие возрастные периоды (5–6 лет, 7–8 лет и т.д.) наблюдается широкий разброс как средних значений ВЦМП, так и стандартных отклонений, что объясняется различиями в темпах миелинизации двигательных путей у детей одного возраста, а также значительными колебаниями роста в каждой возрастной группе.
Чтобы нивелировать разброс данных у детей одного возраста, предложено использовать корригированное ВЦМП, т.е. его значение, соотнесенное с ростом обследуемого ребенка. Корректировка ВЦМП не повлияла на уже описанные возрастные особенности: максимальные значения по-прежнему отмечены в возрасте от 1 года до 4 лет (15–12 мс/м для дистальных мышц рук, 22–25 мс/м для дистальных мышц ног) с постепенным снижением значений по мере увеличения возраста. Однако полного соответствия нормам взрослых корригированное ВЦМП достигает в возрасте 17–18 лет [22].
Таким образом, использование ТМС показало, что миелинизация КСТ заканчивается в подростковом возрасте, причем миелинизация путей к мышцам нижних конечностей завершается в возрасте 11–12 лет, а к мышцам верхних конечностей — только в 12–17 лет.
Различия в значениях латентности ВМО, получаемых при полном расслаблении и при произвольном тоническом напряжении тестируемой мышцы, составляет у взрослых 2–4 мс. У детей первых 10 лет жизни эта разница может достигать до 10 мс, а затем уменьшается, достигая в подростковом возрасте значений, характерных для взрослых [25]. Выявленные особенности влияния фасилитации на функциональное состояние кортикоспинального проведения отражаются и на развитии тонких моторных навыков у детей. По сравнению с взрослыми степень развития тонких моторных навыков руки у детей раннего школьного возраста значительно отстает. Это подтвердилось при оценке времени реакции на акустическую стимуляцию, скорости печатания и быстроты совершения баллистических движений, в пробах на диадохокинез и прочих тестах. Характерно, что отставание в развитии тонких моторных навыков выявлено на фоне уже сформированных глобальных моторных навыков [26].
Таким образом, исследование возрастного профиля кортикоспинальных проекций у детей с использованием ТМС показывает, что созревание прямых кортикоспинальных путей наступает достаточно рано, а полное обеспечение интракортикальных тормозных и возбудительных связей завершается не раньше 10–12 лет. С учетом этих данных для комплексной нейрофизиологической оценки степени созревания кортикоспинальных проекций необходимо использовать значения ВЦМП и порогов появления ВМО не только для полностью расслабленных мышц, но и при произвольном тоническом напряжении тестируемой мышцы.
При ТМС одиночными стимулами первичной моторной коры помимо КЛ-ВМО возможна регистрация ИЛ-ВМО за счет проведения по ИЛ-КСТ. При исследовании мышц рук, кроме классического КЛ-ответа, у детей значительно чаще, чем у взрослых, регистрируется ИЛ-ВМО [21, 27]. Развитие и созревание перекрещенного КСТ играет определяющую роль в формировании нормальной двигательной функции, в то время как неперекрещенные ИЛ-кортикоспинальные пути также являются важной частью двигательного развития, особенно при наличии раннего поражения мозга. При ТМС первичной моторной коры у здоровых новорожденных и недоношенных детей имеется баланс в развитии КЛ- и ИЛ-КСТ [21]. ИЛ-проекции имеют при рождении одинаковую толщину и нейрофизиологические свойства, что и КЛ-КСТ, но в течение первых 2 лет жизни постепенно наблюдалось увеличение доминирования КЛ-проекций.
Прослеживается определенная возрастная динамика изменения латентности ИЛ- и КЛ-ответов относительно друг друга: у новорожденных латентность ИЛ-ВМО в среднем на 4 мс меньше КЛ-ВМО; к 6 мес жизни происходит выравнивание латентностей, и в более старшем возрасте латентность ИЛ-ВМО всегда больше. По данным разных авторов, разница латентностей ИЛ- и КЛ-ответов составляет 6–12 мс [20, 27]. Показано, что у здоровых детей 3–11 лет ИЛ-ВМО регистрируется в 70% случаев. Для снижения порогов появления ИЛ-ВМО также рекомендуется проводить регистрацию на фоне минимального произвольного тонического напряжения мышцы-мишени. В руках ИЛ-ВМО чаще регистрируется в проксимальных мышцах (двуглавой мышце плеча и плечелучевой), чем в мышцах кисти [27].
Клиническая значимость возможности активации ИЛ-КСТ особенно ярко проявляется в феномене «зеркальных движений» у детей с односторонним поражением мозга в перинатальном периоде и часто ассоциирована с более худшим развитием двигательных функций пораженной конечности [28, 29].
При проведении ТМС на фоне тонического напряжения исследуемой мышцы у детей, как и у взрослых, может быть зарегистрирован корковый период молчания в КЛ-конечности [25, 30]. КЛ-период молчания регистрируется как в дистальных, так и в проксимальных мышцах. У дошкольников в возрасте 4–6 лет длительность КЛ-периода молчания значительно меньше, чем у взрослых, — 140,8 ± 30,2 и 192,5 ± 32,0 мс соответственно [26]. По мере взросления происходит постепенное увеличение длительности этого периода. Длительность КЛ-периода молчания, полученного при определенной интенсивности магнитного стимула, отражает сохранность корковых тормозных механизмов, которые реализуются через рецепторы γ-аминомасляной кислоты. Тот факт, что параметры КЛ-периода молчания значительно меняются в зависимости от используемого метода регистрации и имеют большую вариативность в детском возрасте, ограничивает применение данного метода в широкой клинической практике.
ИЛ-период молчания (транскаллозальное торможение) представляет собой ответ моторной коры на одиночный магнитный стимул, регистрируемый в ИЛ-руке на фоне произвольного мышечного сокращения [3]. ИЛ-период молчания отсутствует у дошкольников и может регулярно регистрироваться после 6 лет. С увеличением возраста латентность ИЛ-периода молчания уменьшается, а его длительность увеличивается, достигая значений, характерных для взрослых, к подростковому возрасту [24]. Возрастные изменения ИЛ-периода молчания могут отражать как созревание корковых тормозных интернейронов, так и миелинизацию мозолистого тела [1]. Показаны различия в возрастных профилях созревания КЛ- и ИЛ-периодов молчания, что предполагает активацию разных нейрофизиологических механизмов в реализации этих двух тормозных феноменов коры головного мозга [24].
Метод парной стимуляции с оценкой интракортикального возбуждения и торможения широко применяется у взрослых. Опубликовано единственное исследование, посвященное созреванию интракортикального торможения в возрасте от 6 до 34 лет [31]. При использовании интервала 2 мс между кондиционирующим и тестирующим стимулами показано, что интракортикальное торможение почти в 4 раза больше у взрослых, чем у детей в возрасте до 10 лет. Предполагается, что снижение интракортикального торможения отражает нейрофизиологические механизмы, ответственные за повышение нейропластичности у детей [3].
Диагностические и терапевтические аспекты применения ТМС в детской неврологии
В связи со значительными возрастными и внутрииндивидуальными колебаниями параметров ТМС у детей с целью облегчения толкования данных выделено несколько критериев, позволяющих расценивать полученные результаты в педиатрии как однозначно патологические [32]:
1) увеличение ВЦМП более чем на 2,5 стандартных отклонения, по сравнению с возрастными нормативами;
2) асимметрия ВЦМП более чем на 1,5 мс для мышц рук и на 2,1 мс для мышц ног при сохранности значений ВЦМП в пределах нормы;
3) отсутствие коркового ВМО у детей старше 15 мес в мышцах рук и у детей старше 6 лет в мышцах ног при условии полного расслабления мышц-мишеней.
В отличие от взрослых регистрация коркового ВМО низкой амплитуды у детей не является абсолютным критерием патологии, т.к. для них характерен крайне широкий разброс значений этого параметра.
ТМС при детском церебральном параличе
ДЦП является самой частой причиной детской неврологической инвалидности.
При проведении ТМС у больных со спастическими формами ДЦП наиболее показательным является снижение амплитуды ВМО, изменение его формы и, иногда, увеличение его длительности [20, 33]. Обнаруживаемое в ряде случаев увеличение ВЦМП чаще всего наблюдается у пациентов с гемипаретической формой ДЦП, что указывает на нарушение проведения по КСТ (табл. 1).
Таблица 1. Основные параметры ТМС в норме и у больных с двумя формами ДЦП (гемипаретической, n=20, и спастической диплегией, n=37) в возрасте 12–15 лет (M ± m) [30]
Table 1. The main indices of TMS in patients with hemiparetic (n = 20) and spastic diplegia (n = 37) cerebral palsy at the age of 12–15 years (M ± m) [30]
Короткая отводящая мышца первого пальца кисти