Тималин и тимоген в чем разница
Тималин : инструкция по применению
Что собой представляет препарат, и для чего его применяют
Активным компонентом лекарственного средства Тималин является комплекс полипептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Тималин оказывает регулирующее влияние на иммунитет.
• в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета, у взрослых:
— острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания вирусной и бактериальной природы;
— угнетение клеточного иммунитета после лучевой и химиотерапии онкологических заболеваний;
— профилактика инфекционных осложнений у пациентов после лучевой и химиотерапии онкологических заболеваний.
• в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета, у детей (см. раздел «Особенности применения в педиатрии»):
— острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания вирусной и бактериальной природы.
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу.
Не принимайте препарат, если
• у Вас повышенная чувствительность к действующему веществу или любым другим компонентам препарата (перечисленным в разделе Состав);
• Вы беременны или кормите грудью.
Также смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности».
Особые указания и меры предосторожности
Перед применением препарата ТИМАЛИН сообщите лечащему врачу, если у Вас диагностированы следующие заболевания/состояния или что-либо из нижеперечисленного относится к Вам:
• предрасположенность к аллергическим заболеваниям.
Назначение и лечение тималином необходимо проводить под контролем иммунологических показателей.
Относительными противопоказаниями к применению препаратов н основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота, являются перименструальный период, некоторые эндокринные синдромы (аденома гипофиза, акромегалия) и время физиологической активности тимуса вплоть до полового созревания;
Использование препаратов на основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота у пациентов с тяжелыми эндокринными нарушениями и у женщин во второй фазе менструального цикла может чаще вызывать побочные эффекты.
В настоящее время препараты на основе пептидов из тимуса крупного рогатого скота следует использовать только при наличии явного иммунодефицита.
Особенности применения в педиатрии
Данные по применению у детей ограничены.
У детей Тималин применяется в дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки внутримышечно в течение 5 дней. При необходимости курс можно повторить через 2-4 недели.
Детский возраст, вплоть до пубертатного периода является периодом максимальной активности вилочковой железы. Поэтому следует избегать применения Тималина в период физиологической активности тимуса включая период полового созревания – 12-14 лет.
Детский и подростковый возраст является относительным противопоказанием к применению препаратов на основе полипептидов выделенных из тимуса крупного рогатого скота и использование возможно только после тщательной оценки соотношению польза-риск при наличии признаков явного иммунодефицита.
Не применяйте препарат у детей в возрасте до 1 года в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.
В связи с максимальной активностью вилочковой железы в пубертатный период рекомендуется избегать использования препаратов тимуса у подростков 12-17 лет.
Другие препараты
Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам или препаратам, которые Вы купили без назначения врача.
Некоторые препараты можно принимать вместе с препаратом ТИМАЛИН, а другие могут вызывать нежелательные реакции при совместном приеме с препаратом ТИМАЛИН.
Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете любой из лекарственных препаратов, перечисленных ниже:
• Препараты с аналогичным механизмом действия (Т-активин, тимактид, тимоген или тимоптин);
• Гормоны гипофиза (соматотропин, лютеинизирующий гормон) и эстрогены – препарат может проявлять синергизм;
• Половые гормоны (прогестины, андрогены), гормоны надпочечников – с точки зрения фармакологического действия, являются антагонистами препарата ТИМАЛИН.
Беременность, грудное вскармливание и фертильность
Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом. Применение препарата ТИМАЛИН во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.
Применение препарата
ТИМАЛИН применяют в виде внутримышечных инъекций.
Не вводить внутривенно!
Для внутримышечного введения необходимо использовать только свежеприготовленный раствор.
Недопустимо хранение и последующее использование готового раствора.
Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
ТИМАЛИН следует принимать:
ТИМАЛИН вводится по 5-20 мг ежедневно в течение 3-10 дней в зависимости от клинической ситуации. Курсовая доза 30-100 мг.
При необходимости через 1-6 месяцев курс можно повторить.
Дети (см. раздел «Особенности применения в педиатрии»)
Применяется в дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки внутримышечно в течение 5 дней. При необходимости курс можно повторить через 2-4 недели.
Не применяйте препарат у детей в возрасте до 1 года в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.
Не применяйте препарат у подростков 12-17 лет (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции почек, печени, пациенты пожилого возраста
Данные об особенностях дозирования у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов пожилого возраста отсутствуют.
Если Вы получили больше препарата ТИМАЛИН, чем рекомендовано
Данные о случаях передозировки при применении препарата ТИМАЛИН отсутствуют.
Риск передозировки препаратов на основе пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота, маловероятен и ограничен, поскольку пептиды тимуса чувствительны к протеазам организма, которые снижают концентрацию лекарственного средства в крови.
Если Вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата ТИМАЛИН, немедленно обратитесь к врачу.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.
Возможные нежелательные реакции
Подобно всем лекарственным препаратам ТИМАЛИН может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
ТИМАЛИН может вызывать следующие нежелательные реакции (частота неизвестна):
• Зуд, покраснение в месте введения.
Если у Вас появились нежелательные реакции, сообщите об этом своему лечащему врачу. Это также относится к любым нежелательным реакциям, которые не указаны в данном листке-вкладыше.
Сообщение о нежелательных реакциях
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Хранение препарата
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.
Срок годности – 3 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как избавиться от остатков препарата, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Состав
На один флакон: тималин – 10 мг, аминоуксусная кислота (глицин) – 20 мг.
Внешний вид
ТИМАЛИН, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 10 мг, представляет собой порошок аморфный или порошок аморфный, уплотненный в таблетку, белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Упаковка
ТИМАЛИН выпускается по 10 мг во флаконах вместимостью 5 мл, укупоренных пробками резиновыми и обкатанных колпачками алюминиевыми.
По 5 флаконов или по 5 флаконов в комплекте с 5 ампулами растворителя (дата истечения срока годности растворителя превышает дату истечения срока годности лекарственного средства) вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.
Условия отпуска
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, тел./факс: (+375 17) 220 37 16,
Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 2
Долгов Г.В., Куликов С.В., Легеза В.И., Малинин В.В., Морозов В.Г., Смирнов В.С., Сосюкин А.Е.
Под редакцией проф. В.С. Смирнова.
Авторский коллектив:
Опубликовано в СПб, 2003. — 103 с.
Скачать PDF
Введение
Глава 1. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза (В.В. Малинин, В.Г. Морозов)
Глава 2. Регуляторные пептиды тимуса (В.С. Смирнов)
Глава 3. Тимоген®: структура, химический синтез, свойства (С.В. Куликов, В.С. Смирнов)
Глава 4. Тимоген® в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний (В.С. Смирнов)
Глава 5. Тимоген® в терапии бронхолегочных заболеваний (В.С. Смирнов)
Глава 6. Применение тимогена в комплексной терапии внутренних болезней (В.С. Смирнов, А.Е. Сосюкин)
Глава 7. Тимоген® в дерматологии (В.С. Смирнов)
Глава 8. Применение Тимогена® для профилактики и лечения радиационных поражений (В.И.Легеза, В.С. Смирнов)
Глава 9. Применение Тимоген® в комплексном лечении механических и термических травм (В.С. Смирнов)
Глава 10. Тимоген® в акушерско-гинекологической практике (Г.В. Долгов, В.С. Смирнов)
Глава 11. Особенности применения Тимогена® в педиатрии (В.С. Смирнов)
Заключение
Глава 2. Пептиды тимуса и пептидные тимомиметики
В.С. Смирнов
Среди различных регуляторных структур организма иммунная система по своей сложности и многофункциональности занимает особое место. Значительная дифференциация функций иммунокомпетентных клеток, большое число их субпопуляций, клонов и способов взаимодействия требуют высокоразвитых селективных и неселективных механизмов передачи информации, обеспечивающих скоординированную работу системы в целом. Большинство эффекторных и вспомогательных функций клеток иммунной системы осуществляются при участии особых эндогенных структур внутрисистемных гормонов и медиаторов. Именно эти молекулы обеспечивают созревание и дифференцировку разных типов клеток, служат передатчиками межклеточных регуляторных сигналов, образуя уже упоминавшуюся APUD-систему, осуществляют контроль над интенсивностью и длительностью иммунного ответа.
Экстракты ткани тимуса
Уникальные свойства эндогенных медиаторов давно уже привлекали к себе пристальное внимание в плане разработки средств коррекции тех или иных изменений в работе системы иммунитета. Наибольшие успехи в этом направлении стали возможны после открытия регуляторных пептидов центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга. В 60-70 гг. прошлого столетия в различных лабораториях мира из центральных органов иммунитета было получено около десятка различных пептидов. Использовались различные технологии выделения: экстрагирование изотоническим раствором хлорида натрия, автолиз и последующая экстракция, экструзионная деструкция, кислотный гидролиз, ультрафильтрация, препаративный электрофорез и др. (Никольский, Гриневич, 1989). Одним из самых первых был препарат гомеостатического тимусного гормона, выделенный еще в 1938 году (Coomsa, 1971). В 70-х годах прошлого столетия были получены тимозины, тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимостерин, тимический полипептидный препарат, растворимый фактор тимуса, тимостимулин, вилозен, тактивин, тималин и др. Дальнейшая судьба этих соединений различна: одни экстракты так и остались объектом экспериментальных исследований, другие были внедрены в медицинскую практику. Некоторые экстракты подвергли аналитическому и препаративному фракционированию, в результате которого были выделены регуляторные пептиды различной длины. Часть этих пептидов обладала иммуномодулирующими и биорегулирующими активностями, присущими нативным экстрактам тимуса. Для российского читателя наибольший интерес представляют три из них: тимозин, тактивин, тималин; два их которых: тактивин и тималин являются официально зарегистрированными в Российской Федерации лекарственными средствами.
Одним из первых полипептидных экстрактов тимуса был тимозин, выделенный А. Гольдстайном и соавторами (Goldstein) в 1966 году. Гомогенная фракция 8 тимозина, представлявшая собой, агрегат полипептидных цепей, включавших 108 аминокислотных остатков, стимулировала образование антител и способствовала дифференцировке клеток костного мозга в антителообразующие клетки. Было высказано предположение о том, что тимозин активирует хелперную функцию Т-лимфоцитов в кооперативном иммунном ответе на тимуснезависимые антигены. Наименее очищенная фракция 3 тимозина уменьшала проявления вастинг-синдрома, увеличивала выживаемость животных, частично восстанавливала структуру лимфоидных тканей и количество циркулирующих лимфоцитов, а также способность к отторжению кожных трансплантатов (Goldstein et al., 1966; Bach et al., 1971).
Фракция 5 тимозина (тимозин Ф5) – гликопептид, состоящий примерно из 30-ти полипептидов с молекулярной массой от 1 до 15 кД. Препарат усиливал реакцию тимоцитов в смешанной культуре и активность в тесте розеткообразования, а также индуцировал цитотоксичность лимфоцитов и их чувствительность к анти-TL и анти-Thy-1 сывороткам (Pahwa et al., 1979). Эта фракция тимозина стимулировала активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и продукцию ИЛ-6 глиальными клетками (Tijerina et al., 1997). Добавление тимозина Ф5 к культуре спленоцитов, сопровождалось активной выработкой ИЛ-6 (Attia, et al. 1993).
Наиболее широко тимозин применяли при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях (Mutchnic, 1991; Serrate et al., 1987; Reddy, Grieco, 1987; Spangelo et al., 1987). М. Мучник и соавторы (Mutchnick et al., 1991) в двойном слепом плацебоконтролируемом опыте показали, что у больных хроническим вирусным гепатитом В курсовое применение тимозина Ф5 или тимозинаα1 дважды в неделю на протяжении 6 месяцев сопровождалось достоверным увеличением содержания CD3 и CD4 лимфоцитов в периферической крови и активацией выработки интерферонаγ. На фоне применения иммуномодулятора достоверно уменьшалась активность аминотрансфераз. Авторы считают, что терапия тимозином Ф5 способствует наступлению ремиссии или даже выздоровлению больных хроническим вирусным гепатитом В.
Неоднократно предпринимались попытки применения Ф5 в терапии злокачественных опухолей (Wada et al., 1996; Ikemoto et al., 1999; Scher et al., 1988 и др.). Однако однозначных выводов о его эффективности не получено. Так, применение тимозина Ф5 у больных с мелкоклеточным раком легкого на фоне радио- и/или химиотерапии не выявило достоверного влияния иммуномодулятора на течение заболевания и эффективность базисного лечения (Scher et al., 1988).
Применение тимозина у крыс и мышей с раком мочевого пузыря, индуцированным бутил-N-(4-гидроксибутил)-нитрозамином, сопровождалось замедлением скорости развития опухоли на фоне сохранения нормальной активности естественных киллеров (Wada, 1966). В другом исследовании на аналогичной опухолевой модели было показано, что тимозин Ф5 потенцирует действие противораковых химиопрепаратов, в частности деокси-5-флюороуридина (Ikemoto et al., 1999). Применение тимозина после лучевой терапии способствовало более быстрому восстановлению иммунологической реактивности (Wara et al., 1978). Таким образом, в онкологической практике тимозин Ф5 показан в качестве иммунокорректора, применяемого в составе комплексной противоопухолевой терапии с целью восстановления подавленной иммунореактивности. На основе полипептидного экстракта тимуса, аналогичного тимозину Ф5, был получен препарат ТР-1, зарегистрированный в качестве лекарственного средства фирмой «Сероно» (Falchetti et al., 1977).
В 1981 году В.Я. Арионом и соавторами из аутолизата тимуса был получен тактивин – комплексный препарат, содержащий пептиды с молекулярной массой от 1,5 до 6 кДа. В экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях тактивин эффективно восстанавливал сниженную или подавленную иммунологическую реактивность. Введение препарата мышам СВА с индуцированной бензолом депрессией иммунитета, восстанавливало количество ЕК-клеток и Т-киллеров до исходного уровня. Под влиянием тактивина повышалось содержание тимического сывороточного фактора, повышалась активность экспрессии дифференцировочных рецепторов лимфоцитов.
За время, прошедшее с момента создания препарата его использовали для лечения широкого круга заболеваний, сопровождавшихся формированием вторичного иммунодефицитного состояния. Наилучшие результаты были получения при применении тактивина в составе комплексной терапии при радиационной иммунодепрессии кроветворения, при первичных иммунодефицитных состояниях (атаксия-телеангиэктазия, врожденные нарушения тимической регуляции), при лечении генерализованных форм герпеса (Арион, 1989). Клинико-иммунологического эффекта удавалось достичь при рассеянном склерозе, острой септической и гнойно-воспалительной патологии, при острых и хронических инфекционных процессах. Во всех этих случаях после курса тактивина отмечена нормализация состояния иммунной системы, сокращение продолжительности заболевания и повышение эффективности специфической терапии.
Близкий по иммунологическим свойствам пептидный препарат тималин получен путем кислотного гидролиза тимуса крупного рогатого скота (Морозов, Хавинсон, 1978). При экспериментальном изучении тималина показана его способность модулировать процессы репопуляции дифференцировочных рецепторов лимфоцитов (Смирнов и др., 1992). В клинических целях тималин применяли при широком круге заболеваний. Так, парентеральные инъекции препарата в дозе 10-20 мг ежедневно в течение 5-20 сут. у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких способствовали нормализации большинства показателей клеточного иммунитета и неспецифической защиты организма (Яковлев и др., 1992). Одновременно наблюдалось уменьшение или исчезновение воспалительных явлений в легких. Срок лечения больных сокращался в среднем на 21%. Среди других клинических аспектов иммунотерапии тималином заслуживает внимания его эффективность при лечении различных воспалительных заболеваний, сопровождающихся формированием вторичных иммунодефицитных состояний. Чаще всего при этом наблюдается снижение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD2+DR+, CD3+, CD4+, CD8+ рецепторы, на фоне достоверного возрастания индекса миграции лейкоцитов периферической крови. Со стороны системы неспецифической защиты отмечается угнетение экспрессии ОКМ1+ рецепторов на макрофагах, снижение содержания катионных белков, фагоцитарного индекса и активности пероксидазы. Применение тималина в составе комплексной терапии по 10 мг ежедневно на протяжении 5-10 сут. сопровождалось восстановлением сниженных показателей иммунной системы, уменьшением интенсивности внутрисосудистого свертывания и сокращением продолжительности воспаления (Морозов, Хавинсон, 1989; Яковлев и др., 1992). Улучшение клинического состояния наблюдалось в 80-93% случаев. Показатель летальности при таком тяжелом состоянии как перитонит на фоне иммуномодулирующей терапии тималином составил 0,08, в то время как у лиц, получавших стандартную терапию, он был почти в 4 раза выше.
Применение тималина при бронхиальной астме, тимомегалии, системной красной волчанке, саркоидозе, острой пневмонии, псориазе, ревматоидном артрите сопровождалось восстановлением содержания основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, улучшением клинического течения заболевания, сокращением периода реабилитации. При хронических процессах отмечено увеличение продолжительности периодов ремиссии, а в некоторых случаях и полное выздоровление (Яковлев и др., 1992). Профилактическое назначение тималина ликвидаторам аварии на Чернобыльской АЭС позволяло уменьшить риск формирования вторичного иммунодефицитного состояния (Смирнов и др., 1992).
Тималин применяли при лечении инфекционных заболеваний, в частности, вирусных гепатитов. Показано, что у 50% больных вирусным гепатитом В после 2-х курсов тималина исчезали маркеры возбудителя и наступала стойкая ремиссия, продолжавшаяся 3 и более мес. (Векслер и др., 1987).
Сравнительное исследование влияния экстрактов тимуса показало, что независимо от методики их получения все они обладают близкими иммунобиологическими свойствами. Так, например, в тесте репопуляции мембранных рецепторов у Т-лимфоцитов, обработанных трипсином, все исследованные препараты тимуса оказывали идентичное действие на скорость экспрессии рецепторов, определявшуюся по приросту количества «активных» розеткообразующих клеток (табл. 2.1).
Что лучше: Тималин или Тимоген
Тималин
Тимоген
Исходя из данных исследований, Тимоген и Тималин почти одинаковые.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Тималина и Тимогена
Эффективность у Тималина достотаточно схожа с Тимогеном – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Тималина более выраженный, то при применении Тимогена даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Тималина и Тимогена примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Тималина и Тимогена
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Тималина она выше, чем у Тимогена. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Тималина, также как и у Тимогена мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Тималина рисков при применении меньше, чем у Тимогена.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Тималина и Тимогена.
Сравнение противопоказаний Тималина и Тимогена
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Тималина достаточно схоже с Тимогеном и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Тималина и Тимогена может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Тималина и Тимогена
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Тималина достаточно схоже со аналогичными значения у Тимогена. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Тималина значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Тимогена.
Сравнение побочек Тималина и Тимогена
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Тималина состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Тимогена. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Тималина схоже с Тимогеном: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Тималина и Тимогена
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Тималина примерно одинаковое с Тимогеном. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:33:28