Лечение невропатических болевых синдромов в практике врача-невролога
Н.В. ТАРАРОЩЕНКО, заведующий неврологическим отделением Центральной городской больницы № 14 г. Донецка
Пациенты с разнообразными вариантами боли встречаются в нашей практике ежедневно. Как важно для врача после осмотра пациента четко определиться с генезом болевых ощущений, ведь от этого подчас зависит выбор правильного и адекватного лечения.
Врач-невролог, как никто другой, должен хорошо знать, что такое боль и какие ее типы существуют.
Все болевые ощущения подразделяются на две большие разновидности: ноцицептивная (или соматогенная) и невропатическая (или неврогенная).
В определенных случаях имеет место сочетание ноцицептивного и невропатического компонентов боли (при компрессионных радикулопатиях).
Самыми частыми ситуациями, при которых встречается невропатическая боль, являются:
Примеры невропатической боли:
Частота невропатической боли:
Среди всех пациентов с невропатической болью около 50 % составляют больные с диабетической полиневропатией. К сожалению, нередко боли у этих пациентов трактуются как сосудистые или вертеброгенные, что приводит к неадекватным терапевтическим мероприятиям.
Особенностью невропатической боли является ассоциированность со специфическими чувствительными расстройствами:
При гиперальгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме.
При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и неболевой стимул является чрезмерным и часто сохраняется в течение долгого времени уже после прекращения раздражения.
Невралгии (тригеминальная, постгерпетическая) являются типичным примером невропатической боли.
Спонтанная боль возникает при очевидном отсутствии какого-либо внешнего воздействия; как правило, носит жгучий, колющий характер.
Невропатическая боль возникает в результате нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Наиболее изучена роль периферических нервов, корешков, заднего рога спинного мозга, нейротрансмиттеров боли, глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов.
Возможные механизмы боли включают спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, сенситизацию болевых рецепторов, патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон, гиперчувствительность к катехоламинам.
Центральная сенситизация группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией. Этот процесс считается решающим в формировании синдрома невропатической боли и приводит к развитию аллодинии и гиперпатии.
Вольтажзависимые кальциевые N-каналы расположены в поверхностной пластинке заднего рога спинного мозга и участвуют в формировании невропатической боли. Полагают, что субъединица α2δ, входящая в состав всех вольтажзависимых кальциевых каналов, является мишенью для антиаллодинического действия габапентина.
Методы лечения невропатической боли можно разделить на две большие группы: немедикаментозные и медикаментозные.
По структуре габапентин сходен с нейротрансмиттером ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), однако механизм действия отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансферазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и ГАМК-предшественники. В исследованиях invitro с радиоактивным габапентином в мозговой ткани у крыс, включающей неокортекс и гиппокамп, был определен новый пептид-связывающий фрагмент, который, возможно, имеет отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его структурных производных. Местом связывания габапентина служит альфаг-дельта-субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.
Габапентин в терапевтической концентрации не связывается с рецепторами других распространенных препаратов или нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга, включая рецепторы ГАМКА, ГАМКВ, бензодиазепинов, глутамата, глицина или N-метил-D-аспартата.
Габапентин не взаимодействовал invitro с натриевыми каналами, отличаясь тем самым от фенитоина и карбамазепина. В некоторых тестовых системах invitro габапентин частично уменьшал эффекты агониста глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA). Это достигалось лишь при концентрации препарата более чем 100 мкмоль/л, что недостижимо в условиях invivo. Габапентин несколько уменьшает выделение моноаминовых нейротрансмиттеров invitro. Назначение габапентина крысам увеличивает обмен ГАМК в некоторых участках головного мозга; подобный эффект описан для вальпроата натрия, но для других отделов головного мозга. Значимость данных эффектов габапентина в отношении противосудорожного действия пока не установлена. У животных габапентин проникал через гематоэнцефалический барьер и предотвращал индуцированные максимально переносимым электрошоком судороги, а также судороги, вызываемые химическими конвульсантами, включая ингибиторы синтеза ГАМК, и судороги, обусловленные генетическими факторами.
Клинические исследования вспомогательной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 3 до 12 лет показали численно большее, но статистически незначимое различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ post—hoc частоты ответов на лечение в зависимости от возраста не показал наличия значительного влияния на неё возраста исследуемых пациентов при использовании как непрерывных, так и бинарных переменных (возрастные группы 3-5 лет и 6-12 лет). Результаты данного анализа представлены в таблице 1 ниже:
Частота ответа на лечение (≥ 50% улучшение) по категориям лечения и группамПопуляция MITT*
Возрастная категория
Плацебо
Г абапентин
Значение Р
Показания к применению
Габапентин используется в качестве дополнительного препарата при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 6 лет (см. раздел «Фармакодинамика»).
Габапентин используется в качестве монотерапии при лечении парциальных судорог с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет.
Габапентин показан для лечения периферической нейропатической боли, например, при болезненной диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активной субстанции или к вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Общие риски эпилепсии и противоэпилептической терапии
Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, увеличивался в 2-3 раза. Наиболее часто сообщалось о развитии «заячьей» губы, аномалий сердечно-сосудистой системы и дефектов нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия, в сравнении с монотерапией, может ассоциироваться с большим риском пороков развития, вследствие чего рекомендовано использовать максимально часто монотерапию. Всем беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности необходимо еще раз пересмотреть необходимость противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, так как это может привести к возникновению судорог и существенно навредить здоровью матери и ребенка. Задержка развития у потомства матерей с эпилепсией наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, является ли задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.
Риск, связанный с терапией габапентином
Адекватные данные по применению габапентина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не должен использоваться во время беременности, если только потенциальная польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Нет единого заключения о том, способен ли габапентин, принимаемый женщинами во время беременности по поводу эпилепсии, повышать риск развития врожденной патологии ц потомства, как в связи с наличием у женщин эпилепсии самой по себе, так и в связи с комбинированным применением других противоэпилептических препаратов.
Габапентин выделяется с грудным молоком. Так как влияние препарата на грудных детей не изучено, назначение габапентина кормящим женщинам должно производиться с осторожностью. Применение габапентина у кормящих женщин оправдано только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск
Способ применения и дозы
Габапентин можно принимать вместе с едой или отдельно от нее. Препарат следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).
При всех показаниях для начала терапии используется схема подбора, описанная в таблице 3. Данная схема рекомендуется для взрослых и подростков старше 12 лет. Инструкции по подбору дозы у детей младше 12 лет представлены в отдельном подразделе.
В соответствии с текущими клиническими рекомендациями рекомендовано отменять габапентин постепенно в течение минимум 1 недели, независимо от показания.
При эпилепсии обычно требуется длительная терапия. Доза определяется лечащим врачом в соответствии с индивидуальной переносимостью и эффективностью.
В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточная доза должна делиться на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения судорожных приступов.
Дети в возрасте 6 лет и старше: стартовая доза препарата должна составлять 10-15 мг/кг/сут. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение приблизительно 3 дней. Эффективная доза габапентина у детей 6 лет и старше составляет 25-35 мг/кг/сут. Доказано, что доза 50 мг/кг/сут хорошо переносилась пациентами в рамках долгосрочных клинических исследований. Общая суточная доза должна быть разделена на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов.
Нет необходимости в контроле уровня габапентина в сыворотке крови. Кроме того, габапентин может применяться в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, так как при этом не изменяется плазменная концентрация габапентина или концентрации других противоэпилептических препаратов в сыворотке.
Периферическая нейропатическая боль
Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болезненной диабетической нейропатии или постгерпетической невралгии) не изучались в рамках долгосрочных клинических исследований длительностью более 5 месяцев. Если пациенту требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение габапентином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.
Предписание при всех показаниях
Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами, такими как низкая масса тела, состояние после трансплантации и т.д., титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)
Пациентам пожилого возраста иногда требуется индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (см. таблицу 4). У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. таблицу 4). У этих пациентов рекомендовано применение капсул габапентина по 100 мг.
Дозы при нарушении функции почек:
Клиренс креатинина (мл/мин)
Общая суточная доза габапентина мг/сут
≥80 (норма клиренса креатинина)
900-3600
50-79
600-1800
30-49
300-900
15-29
150**-600
Побочное действие
Передозировка
Даже в случае приема препарата в дозе до 49 г/сут не отмечалось развитие острых опасных для жизни токсических реакций.
В случае передозировки могут возникать: головокружение, двоение в глазах, дизартрия, сонливость, вялость и слабовыраженная диарея. При проведении поддерживающей терапии состояние пациентов полностью восстанавливалось. Снижение абсорбции габапентина при высоких дозах может ограничивать абсорбцию лекарств и снизить токсические эффекты от передозировки. Хотя возможно выведение габапентина с помощью гемодиализа, это обычно не требуется. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью гемодиализ может быть показан.
В исследованиях на мышах и крысах не удалось определить летальную дозу габапентина, несмотря на использование доз вплоть 8000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у животных включали: атаксию, затруднительное дыхание, птоз, снижение активности или, наоборот, повышение возбудимости.
Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратов, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Противоэпилептические препараты: после назначения габапентина в рамках фармакокинетических исследований не было отмечено значимых изменений плазменной концентрации фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, применявшихся в качестве базовой терапии. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев не отличалась от таковой у пациентов с эпилепсией, принимающих данные противоэпилептические препараты.
Пероральныеконтрацептивы: одновременное назначение габапентина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на показатели равновесной концентрации данных препаратов.
Антациды: одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает био доступность габапентина максимум на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее, чем через 2 часа после приема антацидов.
Циметидин: при одновременном применении с циметидином отмечено небольшое снижение выведения габапентина почками; не ожидается, что этот эффект имеет клиническое значение.
Алкоголь и ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС: возможно усиление побочных эффектов габапентина со стороны ЦНС (например, сонливость, атаксия и т.д.).
Применение пробенецида не нарушает выведение габапентина почками.
Меры предосторожности при применении
При развитии острого панкреатита на фоне применения габапентина показана отмена габапентина (см. раздел «Побочное действие»).
Несмотря на отсутствие доказательств возобновления судорог при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратов у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты припадков или возникновение новых типов судорожных приступов при применении габапентина.
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, попытки прекратить применение сопутствующих противоэпилептических средств с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко успешны.
Не считается, что габапентин эффективен для лечения первично-генерализированных приступов, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких приступов у некоторых пациентов. По этой причине габапентин следует с осторожностью использовать у пациентов со смешанными судорожными припадками, включающими абсансы.
Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и когнитивные нарушения
Терапия габапентином была связана с появлением головокружения и сонливости, которые могли повысить частоту возникновения случайной травмы (падения). В постмаркетинговом периоде также сообщалось о потере сознания, спутанности сознания и когнитивных нарушениях. Поэтому пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до тех пор, пока они не привыкнут к возможным эффектам применения лекарственного препарата.
Применение сопиоидами
Угнетение функции дыхания
Габапентин связан с развитием тяжелого угнетения функции дыхания. Пациенты с нарушением дыхательной функции, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременно принимающие супрессанты центральной нервной системы, пожилые пациенты могут подвергаться более высокому риску развития данной тяжелой нежелательной реакции. Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства у этой категории пациентов.
Не проводились систематические исследования применения габапентина у пациентов в возрасте 65 лет или старше. В одном двойном слепом исследовании, в котором приняли участие пациенты с нейропатической болью, у пациентов старше 65 лет чаще, чем у более молодых пациентов, развивались сонливость, периферические отеки и слабость. За исключением этих данных, клинические исследования в данной возрастной группе не выявили доказательств отличий профиля нежелательных явлений от такового в популяции более молодых пациентов.
Применение у детей и подростков
Влияние долгосрочного (более 36 недель) применения габапентина на обучение, интеллект и развитие у детей и подростков должным образом не изучено. В связи с этим при решении о необходимости длительной терапии следует учитывать возможные риски.
Суицидальные мысли и поведение
Депрессия и изменения настроения наблюдаются у больных при лечении противоэпилептическими лекарственными средствами. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения неизвестен, а доступные сведения не исключают возможность повышения риска суицида при приёме габапентина.
Пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, суицидальных мыслей или поведения. При появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью к врачу.
Кожная сыпь в сочетании сэозинофилиейи системными симптомами(DRESS-синдром)
На фоне применения противосудорожных лекарственных средств, включая габапентин, были отмечены случаи развития тяжелых, угрожающих жизни системных реакций гиперчувствительности, таких как DRESS-синдром (кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, лихорадкой и системными симптомами).
Ранние проявления реакций гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут развиться, когда сыпь ещё не выражена. При появлении вышеуказанных симптомов пациент должен быть незамедлительно осмотрен врачом. Если невозможно установить другие причины развития DRESS-синдрома, следует прекратить приём габапентина.
Злоупотребление и зависимость
О случаях злоупотребления и зависимости сообщалось в постмаркетинговых исследованиях. Следует тщательно оценивать пациентов с анамнезом злоупотребления наркотическими веществами и наблюдать за ними для определения признаков возможного злоупотребления габапентином, напр. повышение дозы, развитие толерантности.
Габапентин может вызывать анафилактическую реакцию. Признаки и симптомы, о которых сообщалось, включали затрудненное дыхание, набухание слизистой оболочки губ, горла и языка, снижение артериального давления, требующие неотложной терапии. Следует проинструктировать пациентов, что в случае появления признаков или симптомов анафилактической реакции необходимо прекратить прием габапентина и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Могут оказаться ложноположительными результаты полуколичественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется производить дополнительные анализы с применением других методов (биуретовый метод, турбидиметрический метод, пробы с красителями).
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, например, с непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, препарат принимать не следует.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами
Габапентин может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механическими средствами. Габапентин влияет на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение или другие сходные симптомы. Таким образом, габапентин даже при применении по назначению может снижать быстроту реакции и ухудшать способность к управлению транспортными средствами или работе на опасном производстве (особенно в начале лечения и после увеличения дозы препарата, а также при одновременном приеме алкоголя).
Упаковка
10 капсул в блистере из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
или 10 блистеров в картонной коробке с приложенной инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
ОАО «Гедеон Рихтер», Будапешт, Венгрия
Компания, представляющая интересы производителя и заявителя
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия
Телефон горячей линии (звонок бесплатный): 7-800-555-00777
Современный подход к лечению тригеминальной невралгии
Тригеминальная невралгия (ТН) (синонимы: tic douloureux, или болезнь Фотергилла) является одной из самых распространенных лицевых болей (прозопалгий) и относится к числу наиболее устойчивых болевых синдромов в клинической неврологии [1].
По данным ВОЗ распространенность ТН составляет до 30–50 больных на 100 000 населения, а заболеваемость — 2–4 человека на 100 000 населения. ТН чаще встречается у женщин, чем у мужчин, дебютирует на пятом десятилетии жизни и в 60% случаев имеет правостороннюю локализацию [7, 8].
Согласно Международной классификации головных болей (2-е издание), предложенной Международным обществом головной боли (2003), ТН подразделяется на классическую, вызванную компрессией тригеминального корешка извилистыми или патологически измененными сосудами, без признаков явного неврологического дефицита, и симптоматическую, вызванную доказанным структурным повреждением тройничного нерва, отличным от сосудистой компрессии [9].
Наиболее частой причиной возникновения ТН является компрессия проксимальной части тригеминального корешка в пределах нескольких миллиметров от входа корешка в мост мозга (т. н. «входная зона корешка»). Примерно в 80% случаев происходит компрессия артериальным сосудом (чаще всего патологически извитой петлей верхней мозжечковой артерии). Этим объясняется тот факт, что ТН возникает в пожилом и старческом возрасте и практически не встречается у детей. В остальных случаях таковая компрессия вызвана аневризмой базилярной артерии, объемными процессами в задней черепной ямке, опухолями мостомозжечкового угла и бляшками рассеянного склероза [1, 8, 10, 11].
На экстракраниальном уровне основными факторами, приводящими к возникновению ТН, являются: туннельный синдром — компрессия в костном канале, по которому проходит нерв (чаще в подглазничном отверстии и нижней челюсти), связанная с его врожденной узостью, присоединением сосудистых заболеваний в пожилом возрасте, а также в результате хронического воспалительного процесса в смежных зонах (кариес, синуситы); местный одонтогенный или риногенный воспалительные процессы. Развитие ТН может провоцироваться инфекционными процессами, нейроэндокринными и аллергическими заболеваниями, демиелинизацией корешка тройничного нерва при рассеянном склерозе [7, 12].
В зависимости от воздействия патологического процесса на соответствующий отдел тригеминальной системы выделяют ТН преимущественно центрального и периферического генеза. В возникновении ТН центрального генеза большую роль играют нейроэндокринные, иммунологические и сосудистые факторы, которые приводят к нарушению реактивности корково-подкорковых структур и формированию очага патологической активности в ЦНС. В патогенезе ТН периферического уровня большую роль играют компрессионный фактор, инфекции, травмы, аллергические реакции, одонтогенные процессы [7, 8, 12].
Несмотря на появившееся в последние годы большое количество обзоров литературы и метаанализов, посвященных проблеме лечения НБ [13], к которой относится и ТН, среди исследователей не существует единого мнения относительно основных принципов медикаментозной терапии этого заболевания [14]. Лечение нейропатической боли все еще остается недостаточно эффективным: менее чем у половины пациентов отмечается значительное улучшение в результате проведенного фармакологического лечения [15, 16].
Проблема терапии тригеминальной невралгии на сегодняшний день остается не до конца решенной, что связано с неоднородностью данного заболевания в отношении этиологии, патогенетических механизмов и симптоматики, а также с малой эффективностью обычных анальгетических средств и развитием фармакорезистентных форм ТН, требующих проведения хирургического лечения. В современных условиях лечебная тактика при данном заболевании включает в себя медикаментозные и хирургические методы.
Основными направлениями медикаментозной терапии являются: устранение причины ТН, если она известна (лечение больных зубов, воспалительных процессов смежных зон и др.), и проведение симптоматического лечения (купирование болевого синдрома).
Патогенетическое лечение больных с ТН включает применение препаратов нейрометаболического, нейротрофического, антиоксидантного, антигипоксантного действия. В последние годы обнаружена высокая эффективность использования метаболических препаратов в комплексном лечении НБ [8, 17]. При лечении пациентов с ТН показана высокая эффективность препарата метаболического действия Актовегина — депротеинизированного деривата из крови молодых телят. Основное действие этого препарата заключается в стабилизации энергетического потенциала клеток за счет повышения внутриклеточного транспорта и утилизации глюкозы и кислорода. Актовегин обладает также антигипоксическим эффектом, являясь непрямым антиоксидантом. Кроме того, действие Актовегина проявляется непрямым вазоактивным и реологическим эффектами за счет повышения капиллярного кровотока, снижения периферического сосудистого сопротивления и улучшения перфузии органов и тканей [17]. Такой широкий спектр фармакологического действия Актовегина позволяет использовать его в терапии ТН. В период приступа целесообразно применение Актовегина внутривенно медленно струйно или капельно в течение 10 дней в дозе 400–600 мг/сутки. В межприступном периоде препарат назначается внутрь в дозе 200 мг 3 раза в сутки на протяжении 1–3 месяцев [8]. К патогенетическому лечению больных с ТН можно отнести применение высоких доз витаминов группы B в составе поликомпонентных препаратов, что обусловлено их полимодальным нейротропным действием (влиянием на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения в нервной системе), а также способностью существенно улучшать регенерацию нервов. Кроме того, витамины группы B обладают анальгезирующей активностью. К таким препаратам, в частности, относятся Мильгамма, Нейромультивит, Нейробион, содержащие сбалансированную комбинацию тиамина (B1), пиридоксина (B6), цианокобаламина (B12). Витамин B1 устраняет ацидоз, снижающий порог болевой чувствительности; активирует ионные каналы в мембранах нейронов, улучшает эндоневральный кровоток, повышает энергообеспечение нейронов и поддерживает аксоплазматический транспорт белков. Эти эффекты тиамина способствуют регенерации нервных волокон [18–20]. Витамин B6, активируя синтез миелиновой оболочки нервного волокна и транспортных белков в аксонах, ускоряет процесс регенерации периферических нервов, проявляя тем самым нейротропный эффект. Восстановление синтеза ряда медиаторов (серотонина, норадреналина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и активация нисходящих тормозных серотонинергических путей, входящих в антиноцицептивную систему, приводит к снижению болевой чувствительности (антиноцицептивное действие пиридоксина) [18, 21]. Витамин B12 участвует в процессах регенерации нервной ткани, активируя синтез липопротеинов, необходимых для построения клеточных мембран и миелиновой оболочки; уменьшает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата); обладает противоанемическим, гемопоэтическим и метаболическим эффектом [18, 22]. Для быстрого купирования боли и патогенетического нейротропного воздействия при ТН целесообразно использование парентеральной формы препарата Нейробион — комбинированного препарата витаминов группы B, содержащего оптимальное количество витамина B12 как в ампулированной, так и в таблетированной форме. Нейробион применяется в дозе 3 мл в сутки внутримышечно 2–3 раза в неделю — 10 инъекций (при выраженном болевом синдроме можно применять ежедневно в той же дозировке в течение 10–15 дней). Затем для усиления, пролонгирования терапевтического эффекта и профилактики рецидива заболевания назначается Нейробион в таблетированной форме в дозировке по 1 таблетке внутрь 3 раза в день в течение 1–2 месяцев [8].
Также препаратами выбора для лечения ТН являются антиконвульсанты, а карбамазепин стал одним из первых препаратов, официально зарегистрированных для лечения этого состояния [24].
В начале 90-х годов прошлого столетия появилась новая генерация противоэпилептических препаратов, и теперь антиконвульсанты обычно делят на препараты первого и второго поколения.
К антиконвульсантам первого поколения относятся фенитоин, фенобарбитал, примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота, диазепам, лоразепам, клоназепам. Препараты первого поколения практически не рассматриваются в качестве первой линии терапии НБ (за исключением карбамазепина при ТН) из-за недостаточного уровня обезболивающего эффекта и высокого риска возникновения нежелательных реакций. К наиболее частым побочным эффектам антиконвульсантов первого поколения относятся: реакции со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, атаксия, седативный эффект или повышенная возбудимость, диплопия, дизартрия, когнитивные расстройства, ухудшение памяти и настроения), гематологические нарушения (агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения), гепатотоксичность, снижение минеральной плотности кости, кожные высыпания, гиперплазия десен, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, анорексия). К антиконвульсантам второго поколения относятся прегабалин (Лирика), габапентин (Нейронтин, Габагамма, Тебантин), ламотриджин (Ламиктал), окскарбазепин (Трилептал), топирамат (Топамакс), леветирацетам (Кеппра), тиагабин (Габитрил), зонисамид (Зонегран), вигабатрин (Сабрил), фелбамат (Талокса). Эти препараты имеют более благоприятные фармакокинетические характеристики и профили безопасности, а также низкий риск лекарственных взаимодействий по сравнению с антиконвульсантами первого поколения [24, 25].
Основные механизмы действия антиконвульсантов 1-го и 2-го поколения представлены в таблице [26].
Первым антиконвульсантом, успешно используемым для лечения ТН, был фенитоин (Дифенин) [27]. Дифенин, производное гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте, противопоказан при тяжелых заболеваниях почек, печени, сердечной недостаточности.
Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических сообществ (2009) фармакотерапия ТН основана, прежде всего, на использовании предложенного С. Блюмом в 1962 году карбамазепина (Финлепсина, Тегретола) (200–1200 мг/сутки), который является препаратом первого выбора (уровень доказательности A) [27, 28]. Противоболевое действие этого препарата обусловлено, главным образом, его способностью уменьшать проницаемость для натрия мембран нейронов, участвующих в ноцицептивных реакциях. Обычно назначается следующая схема лечения карбамазепином. В первые два дня суточная доза составляет 200 мг (по 1/2 таблетки утром и вечером), затем в течение двух дней суточная доза увеличивается до 400 мг (утром и вечером), а после этого — до 600 мг (по 1 таблетке утром, в обед и вечером). Если эффект недостаточный, то общее количество препарата в сутки может быть доведено до 800–1000 мг. У части больных ТН (около 15% в популяции) карбамазепин не оказывает анальгезирующего воздействия, поэтому в таких случаях применяется другой антиконвульсант — фенитоин.
Проведенные около 40 лет назад три плацебо-контролируемые исследования, которые включали в себя в общей сложности 150 пациентов с ТН, показали эффективность карбамазепина в отношении как частоты, так и интенсивности пароксизмов [24]. Рядом авторов было показано, что карбамазепин может уменьшить болевую симптоматику приблизительно в 70% случаев. [29]. Однако применение карбамазепина ограничено фармакокинетическими факторами и возникающими в ряде случаев тяжелыми побочными эффектами (например, синдром Стивенса–Джонсона), особенно у пожилых пациентов.
Окскарбазепин (Трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином, но гораздо лучше переносится пациентами и имеет гораздо меньше побочных эффектов. Обычно окскарбазепин используется в начале лечения ТН в дозе 600–1800 мг/сутки (уровень доказательности B) [30].
В качестве дополнительной терапии ТН показана эффективность ламотриджина (Ламиктала) в дозе 400 мг/сутки [31] и баклофена в дозе 40–80 мг/сутки [32], которые относятся к препаратам второй линии (уровень доказательности C). Малые открытые исследования (класс IV) свидетельствуют об эффективности применения клоназепама, вальпроата, фенитоина [33, 34]. Указанная терапия наиболее эффективна при классической форме ТН. При ТН периферического генеза в схемы лечения предпочтительно включать ненаркотические анальгетики, а в случае развития хронического болевого синдрома (более трех месяцев) показано назначение антидепрессантов (амитриптилин) [7, 12].
Габапентин (Нейронтин) — первый в мире препарат, который был зарегистрирован для лечения всех видов нейропатической боли. Во многих исследованиях была показана эффективность габапентина у больных с ТН, не отвечающих на лечение другими средствами (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, амитриптилин); при этом в большинстве случаев наблюдалось полное купирование болевого синдрома [35]. Терапевтическая доза составляет от 1800 до 3600 мг/сутки. Препарат принимают 3 раза в сутки по следующей схеме: 1-я неделя — 900 мг/сутки, 2-я неделя — 1800 мг/сутки, 3-я неделя — 2400 мг/сутки, 4-я неделя — 3600 мг/сутки.
Недавно были опубликованы результаты открытого проспективного 12-месячного исследования 53 пациентов с ТН, в котором оценивалась эффективность прегабалина (Лирики) в дозе 150–600 мг/сутки. Лечение прегабалином привело к обезболиванию или, по крайней мере, к 50%-му снижению интенсивности боли у 25% и 49% пациентов соответственно [36]. В другом мультицентровом проспективном 12-недельном исследовании 65 больных, резистентных к предшествующей анальгетической терапии, лечение прегабалином в средней дозе 196 мг/сутки (в подгруппе монотерапии) и 234 мг/день (в подгруппе политерапии) приводило к уменьшению интенсивности боли ≥ 50% в среднем у 60% больных, а также уменьшало степень выраженности тревоги, депрессии и нарушений сна [37]. При лечении ТН начальная доза прегабалина может составлять 150 мг/сутки в 2 приема. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сутки через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сутки) через 7-дневный интервал.
Впервые об использовании леветирацетама (Кеппра) при лечении ТН сообщили в 2004 году K. R. Edwards et al. [38]. Механизм действия леветирацетама неизвестен; имеются данные, полученные в экспериментах на животных, что он является селективным блокатором N-типа кальциевых каналов [39]. Свойства этого препарата особенно подходят для лечения пациентов с ТН с тяжелой болью, нуждающихся в быстром ответе на терапию. Фармакокинетика леветирацетама линейна и предсказуема; концентрация в плазме крови увеличивается пропорционально дозе в пределах клинически обоснованного диапазона от 500 до 5000 мг [40]. В отличие от других антиконвульсантов, особенно карбамазепина, в метаболизм леветирацетама не вовлечена система печеночного цитохрома Р450 и препарат экскретируется через почки [41]. Кроме того, данный препарат характеризуется благоприятным терапевтическим индексом и имеет незначительное число неблагоприятных побочных эффектов (что является основной проблемой при использовании препаратов для лечения ТН) [42]. Побочными эффектами леветирацетама, о которых обычно сообщают, являются: астения, головокружение, сонливость, головная боль и депрессия. В 10-недельном проспективном открытом исследовании показано, что для лечения ТН по сравнению с терапией эпилепсии были необходимы более высокие дозы леветирацетама, составляющих 3000–5000 мг/день (50–60 мг/кг/день), которые, тем не менее, не вызвали значительных побочных эффектов. Это обстоятельство свидетельствует о перспективе использования этого лекарственного средства для лечения ТН [43].
В одном отечественном исследовании отмечены положительные результаты при комбинации карбамазепина и габапентина [44].
С 1970-х годов прошлого столетия для лечения ТН стали использовать антидепрессанты [45]. В настоящее время доказана эффективность использования трициклических антидепрессантов (ТЦА) при лечении ТН [46].
До настоящего времени подбор анальгезирующей терапии НБ является скорее искусством, чем наукой, поскольку выбор препаратов осуществляется в основном эмпирически. Нередки ситуации, когда применение одного препарата оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации лекарственных средств. Назначение «рациональной полифармакотерапии» (одновременное применение препаратов, обладающих нейротропным, нейрометаболическим и анальгезирующим механизмами действия) позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [47].
Пациентам, длительно страдающим от непереносимой боли, и при неэффективности консервативной терапии в случае классической ТН рекомендуется хирургическое лечение. В настоящее время используются следующие подходы:
Наиболее эффективным методом хирургического лечения ТН является метод P. Janetta, заключающийся в размещении специальной прокладки между тройничным нервом и раздражающим сосудом; в отдаленном периоде эффективность лечения составляет 80% [53–55].
В заключение заметим, что лечение ТН должно носить мультидисциплинарный характер, при этом c пациентом должны быть обсуждены выбор различных методов лечения и риски возможных осложнений.
Литература
*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
.gif "Тебантин габапентин чем отличается. Смотреть фото Тебантин габапентин чем отличается. Смотреть картинку Тебантин габапентин чем отличается. Картинка про Тебантин габапентин чем отличается. Фото Тебантин габапентин чем отличается")