Фармакологические. Габапентин является струкрурним аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Липофильностью молекулы габапентина способствует проникновению его через гематоэнцефалический барьер. Точный механизм действия не известен. Габапентин связывается с вспомогательными белками вольтажзалежнимы натриевыми каналами и, как результат модулирует действие кальциевых каналов и высвобождение трансмиттеров. Подобные системы могут выполнять роль мишени для габапентина при обнаружении противоболевой свойства.
Габапентин изменяет активность ГАМК-синтетазы и глютамат-синтетазы in vitro. По данным исследований, габапентин увеличивает синтез ГАМК в мозговой ткани человека.
В опытах на животных габапентин продемонстрировал противосудорожных, анальгезирующее (на моделях невропатических и инфламаторних больных), анксиолитическое и невро-протективное активность.
Всасывания. Всасывание препарата не зависит от приема пищи.
Максимальная концентрация габапентина в плазме (max) примерно через 3:00 после однократного приема Тебантина внутрь независимо от дозы и лекарственной формы. Величины Тmах после повторных приемов препарата примерно на один час меньше, чем после однократного приема.
При повторных приемах препарата стадия насыщения достигается через 1-2 дня и сохраняется в ходе всего курса лечения.
Ниже приводятся фармакокинетические показатели габапентина (относительная стандартная девиация в%) в стадии насыщения в результате дозировки каждые 8:00.
Показатели 300 мг (n═7) 400 мг (n═11)
Сmах (кг / мл) 4,02 (24) 5,50 (21)
T max (ч) 2,7 (18) 2,1 (47)
Т1 / 2 (ч) 5,2 (12) 6,1 (ND)
AUC (0-∞) (мкг / ч / мл) 24,8 (24) 33,3 (20)
Биодоступность габапентина не зависит от дозы. Биодоступность после повторных (3 раза в сутки) приемов доз до 300-600 мг, рекомендуемые для лечения, составляет около 60%.
Метаболизм. В печени человека метаболизм габапентина незначителен, габапентин не вызывает индукции энзимов печени, участвующих в окислительных процессах.
Распределение. Габапентин не связывается с белками плазмы и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация, измеренная в ликворе, составляет 20% от концентрации в плазме в стадии насыщения.
Вывод. Вывод габапентина из организма осуществляется исключительно через почки. Период полувыведения габапентина Т1 / 2 составляет 5-7 часов. Показатели элиминации габапентина, Т1 / 2, почечный клиренс (Сlr) не зависящие от дозы препарата и остаются неизменными после повторных приемов препарата.
Возрастные изменения функции почек у лиц пожилого возраста, а также нарушение функции почек у больных, проявляются снижением клиренса креатинина, приводят к снижению клиренса габапентина и увеличению времени его элиминации. Пропорционально снижению клиренса креатинина снижается постоянная скорость выведения габапентина, плазменный и почечный клиренс. Поэтому дозу габапентина рекомендуется подбирать на основании клиренса креатинина. Габапентин можно удалить из плазмы с помощью гемодиализа.
Показания
Взрослым и детям старше 12 лет в виде монотерапии или как дополнительное средство при комбинированной терапии для лечения парциальных эпилептических приступов, в том числе протекающих со вторичной генерализацией.
Детям от 3 до 12 лет : как дополнительное средство для лечения парциальных припадков, в том числе протекающих со вторичной генерализацией.
В настоящее время нет достаточного опыта применения препарата в качестве дополнительного средства в составе комбинированной терапии для лечения детей младше 3 лет, по применению в виде монотерапии у детей младше 12 лет.
Боли при невропатиях.
Для лечения невропатической боли у взрослых.
Способ применения и дозы
Оптимальную дозу устанавливает врач на основании индивидуальной переносимости и эффективности препарата. В процессе подбора оптимальной терапевтической дозы нет необходимости в определении концентрации препарата в плазме.
Взрослым и детям старше 12 лет. Как правило, противоэпилептическое эффект наступает при дозе 900-1200 мг. Терапевтического уровня препарата в крови можно достичь за несколько дней, используя приведенные ниже схемы дозирования.
Рекомендуемые режимы назначения препарата.
А) В первый день 300 мг габапентина.
(По одной капсуле 300 мг один раз в сутки или по одной капсуле 100 мг 3 раза в сутки).
На второй день 600 мг габапентина (по одной капсуле 300 мг 2 раза в сутки или по две капсулы 100 мг 3 раза в сутки).
На третий день 900 мг габапентина (по одной капсуле 300 мг 3 раза в сутки или по три капсулы 100 мг 3 раза в сутки).
На четвертый день увеличить дозу до 1200 мг, принимать в три приема, то есть по одной капсуле 400 мг 3 раза в сутки.
Б) В первый день можно начать с приема по одной капсуле 300 мг 3 раза, что соответствует 900 мг габапентина в сутки. Затем суточная доза может быть увеличена до 1200 мг.
В зависимости от полученного эффекта дозу можно и дальше увеличивать ежедневно на 300-400мг, при этом суточная доза, принятая в три приема, не должна превышать 2400 мг габапентина, поскольку в настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности более высоких доз препарата.
Поддерживающие дозы габапентина для детей 3-12 лет
Масса тела, в кг Общая суточная доза в мг
Масса тела, в кг Доза Первый день Второй день Третий день
17-25 600 мг 200 мг 1200 мг х 2200 мг х 3
> 26900 мг 300 мг х 1300 мг х 2300 мг х 3
Лечение невропатической боли у взрослых.
Учитывая полученный эффект и переносимость препарата, врач устанавливает оптимальную лечебную дозу путем постепенного наращивания ее. В зависимости от индивидуальной реакции больного максимальная доза может достигать 3600 мг в сутки.
Рекомендуемые режимы назначения препарата.
А) В первый день 300 мг габапентина (по одной капсуле 300 мг один раз в сутки или по одной капсуле 100 мг 3 раза в сутки).
На второй день 600 мг габапентина (по одной капсуле 300 мг 2 раза в сутки или по две капсулы 100 мг 3 раза в сутки).
На третий день 900 мг габапентина (по одной капсуле 300 мг 3 раза в сутки или по три капсулы 100 мг 3 раза в сутки).
Б) При очень интенсивных болях в первый день можно принимать по одной капсуле 300 мг 3 раза, что соответствует 900 мг габапентина в сутки. Затем в течение одной недели суточная доза может быть увеличена до 1800 мг.
Больным с тяжелым общим состоянием, с малой массой тела или перенесшим трансплантацию органов, дозу можно повышать только 100-миллиграммовой порциями.
Дозы габапентина, рекомендуемых при снижении функции почек.
КК Суточная доза габапентина, рассчитанная
(Мл / мин) на три приема в сутки (мг / сут)
Побочное действие
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: сонливость, головокружение, усталость и нарушение координации движений (атаксия), нистагм, нарушение зрения (диплопия, амблиопия), головная боль, тремор, сухость во рту, дизартрия, амнезия, нарушение мышления, депрессия, беспокойство, эмоциональная лабильность.
Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия.
Другие побочные явления: увеличение массы тела, астения, парестезии, бессонница.
В клинических исследованиях (эпилепсия, постгерпетическая невралгия) кроме перечисленных побочных эффектов наблюдали такие явления: боль в животе, спине, жар;
со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатацию;
со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, диспепсия, усиление аппетита, сухость в горле, нарушения со стороны зубов, флатуленция *;
со стороны картины крови: лейкопения;
Со стороны обмена веществ: периферические отеки
со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы костей, миалгии;
со стороны нервной системы: помрачение сознания, раздражительность, подергивание мышц, снижение чувствительности * головокружение *;
Со стороны органов дыхания: кашель, фарингит, одышка *, ринит
со стороны кожных покровов: повреждение эпителия, угри, зуд, сыпь;
Со стороны мочеполовых органов: импотенцию;
Кроме того, в клинических исследованиях у детей младше 12 лет наблюдали враждебность и гиперкинезы.
В ходе лечения габапентином наблюдали возникновение геморрагического панкреатита, отдельные случаи аллергических реакций (синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритема).
Подробного исследования на людях 65-летнего и более старшего возраста не проводили, однако проведенные клинические исследования не выявили специфических для этой возрастной группы побочных явлений.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому ингредиенту препарата, острый панкреатит, в период кормления грудью.
Передозировка
Признаки передозировки: головокружение, двоение в глазах, сонливость, дизартрия и понос слабой степени тяжести. Острое отравление, грозило бы жизни, не возникло даже после приема 49 г препарата в сутки. Мероприятия поддерживающей терапии оказались эффективными во всех случаях. Габапентин можно вывести из организма с помощью гемодиализа. Показанием для гемодиализа может быть клиническое состояние больного или существенно снижена функция почек.
Особенности применения
Препарат неэффективен при генерализованных первичных нападениях, например при абсансах.
При одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами наблюдалось повышение показателей функции печени.
В исследованиях у 16% больных наблюдали изменения уровня сахара крови в клинически значимых пределах (сахар крови
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Противоэпилептические препараты. В ходе фармакокинетических исследований не нашли существенного изменения уровня фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты и фенобарбитала в плазме, которые применялись как базовые препараты в комбинации с габапентином.
Пероральные противозачаточные препараты. Габапентин не влияет на действие пероральных противозачаточных препаратов, содержащих норетиндрон- и / или этинилэстрадиол, однако при применении его в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, известными своей способностью снижать действие пероральных контрацептивов, следует ожидать прекращения противозачаточного действия.
Антацидные препараты. Лекарственные препараты, содержащие кислотонейтрализующая алюминий или магний, могут на 24% снизить биодоступность габапентина. Капсулы Тебантин следует принимать не ранее, чем как через 2:00 с момента приема антацидов.
Циметидин. При одновременном применении габапентина и циметидина почечная элиминация габапентина немного замедляется.
Состав твердой желатиновой капсулы: железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), титана диоксид (E171), желатин.
Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Точный механизм действия габапентина неизвестен.
По структуре габапентин подобен нейротрансмиттеру GABA (гамма-аминомасляная кислота), однако механизм действия препарата отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с GABA-рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы GABA-трансферазы, ингибиторы захвата GABA, агонисты GABA и GABA-предшественники.
Габапентин не взаимодействовал in vitro с натриевыми каналами, отличаясь, тем самым, от фенитоина и карбамазепина. В некоторых тестовых системах in vitro габапентин частично уменьшал эффекты агониста глутамата NMDA. Это достигалось лишь при концентрации препарата более чем 100 мкмоль, что недостижимо в условиях in vivo.
Габапентин несколько уменьшает выделение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Введение габапентина крысам увеличивает обмен GABA в некоторых участках головного мозга; подобный эффект описан для вальпроата натрия, но для других отделов головного мозга. Значимость данных эффектов габапентина в отношении противосудорожного действия пока не установлена. У животных габапентин проникал через ГЭБ и предотвращал индуцированные максимально переносимым электрошоком судороги, а также судороги, вызываемые конвульсантами, включая ингибиторы синтеза GABA, и судороги, обусловленные генетическими факторами.
Клинические исследования по вспомогательной терапии парциальных судорог у детей от 3 до 12 лет показали численно большее, но статистически незначимое различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина, по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ частоты ответов на лечение по полученным результатам, в зависимости от возраста пациентов не показал значительного влияния возраста ни в качестве непрерывной переменной, ни в качестве бинарных переменных (возрастные группы детей 3-5 и 6-12 лет). Результаты данного анализа представлены в таблице 1.
Частота ответа (≥50% улучшение) по категориям лечения и группам Популяция MITT*
Возрастная категория
Плацебо
Габапентин
Значение p
Всасывание
После приема внутрь время достижения С max габапентина в плазме составляет 2-3 ч.
Существует тенденция к снижению биодоступности габапентина (часть препарата, которая всосалась) при увеличении дозы препарата. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул 300 мг составляет 60%. Прием пищи, в т.ч. жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.
Повторное назначение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл, данная величина не определяла эффективность и безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице.
300 мг (n = 7)
400 мг (n=14)
800 мг (n=14)
Среднее
%КВ
Среднее
%КВ
Среднее
%КВ
С mах (мкг/мл)
4.02
(24)
5.74
(38)
8.71
(29)
T max (ч)
2.7
(18)
2.1
(54)
1.6
(76)
T 1/2 (ч)
5.2
(12)
10.8
(89)
10.6
(41)
AUC 0-8 (мкг × ч/мл)
24.8
(24)
34.5
(34)
51.4
(27)
Ае% (%)
NA
NA
47.2
(25)
34.4
(37)
Препарат проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком.
Метаболизм габапентина в организме человека до конца неизвестен. Габапентин не вызывает индукции ферментов печени, участвующих в окислительных процессах.
Габапентин выводится почками в неизмененном виде. T 1/2 составляет 5-7 ч и не зависит от дозы.
Выведение из плазмы после в/в введения имеет линейный характер. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие параметры биодоступности, такие как почечный клиренс и T 1/2 ) имеет линейную закономерность.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых пациентов и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, плазменный клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны КК. Габапентин выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется пересмотр дозы препарата.
Фармакокинетика габапентина у детей оценивалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, при расчете дозы (мг/кг массы тела) плазменная концентрация габапентина у детей старше 5 лет подобна таковой у взрослых.
Показания к применению
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды).
Таблица 2. Исходный подбор дозы
День 1
День 2
День 3
300 мг 1 раз/сут
300 мг 2 раза/сут
300 мг 3 раза/сут
Отмену Тебантина следует также производить постепенно, независимо от показаний, в течение, как минимум, 1 нед.
Лечение эпилепсии, как правило, длительное. Дозу врач устанавливает индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости препарата.
В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточную дозу следует делить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения приступов судорог.
Необходимости в контроле концентрации габапентина в плазме крови нет. Тебантин ® можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, не опасаясь изменения их концентраций в плазме.
Периферическая нейропатическая боль
Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болевой синдром при диабетической невропатии или постгерпетической невралгии) не изучалось в рамках долгосрочных клинических исследований (длительностью более 5 месяцев). Если требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение Тебантином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.
Применение у особых групп пациентов
Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами (в т.ч. низкая масса тела, состояние после трансплантации) титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.
Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) иногда требуется индивидуальный подбор дозы, в связи с возможным ухудшением функции почек (таблица 3). У пациентов старшего возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и астении.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (таблица 3). Для этой категории пациентов предпочтительно применение Тебантина в капсулах 100 мг.
Таблица 3. Дозы при нарушении функции почек
a Суточная доза должна быть разделена на три приема. Для пациентов с почечной недостаточностью (КК b Назначается 3 раза по 100 мг через день.
Поддерживающая доза Тебантина для пациентов на гемодиализе определяется на основе рекомендаций, представленных в Таблице 1. В дополнение к поддерживающей дозе пациентам на гемодиализе рекомендован прием 200-300 мг препарата каждые 4 ч.
Побочные действия
Перечисленные побочные реакции наблюдались в ходе исследований препарата для лечения эпилепсии (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии) и нейропатической боли.
Случаи инфекции дыхательных путей, средние отиты, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей достаточно часто отмечалось агрессивное поведение и гиперкинезы.
Сообщение о случаях нежелательных лекарственных реакций
Представление данных о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Оно позволяет контролировать соотношение риска и пользы лекарственного препарата. Необходимо, чтобы работники здравоохранения сообщали о любых нежелательных лекарственных реакциях с помощью национальной системы информирования.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований по применению габапентина у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск для человека неизвестен. Нет единого заключения о том, способен ли габапентин, принимаемый по поводу эпилепсии женщинами при беременности, повышать риск развития врожденной патологии у потомства. Учитывая это, Тебантин ® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери существенно превышает имеющийся риск для плода.
Габапентин выделяется с грудным молоком. Т.к. влияние препарата Тебантин ® на грудных детей не изучено, его назначение кормящим женщинам требует осторожности и оправдано только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери существенно превышает потенциальный риск для грудного ребенка.
Общий риск эпилепсии и противоэпилептической терапии
Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших лечение при эпилепсии, увеличивается. Наиболее часто сообщалось о развитии «заячьей» губы, нарушения строения сердца и нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия, по сравнению с монотерапией, может ассоциироваться с большим риском пороков развития. Вследствие этого максимально часто рекомендуется использовать монотерапию.
Всем беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом требуется консультация специалиста. При планировании беременности необходимо еще раз пересмотреть необходимость назначения противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, т.к. это может привести к возникновению судорог и причинить значительный вред здоровью матери и ребенка.
Задержка развития детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, является ли задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
При развитии острого панкреатита во время лечения Тебантин ® следует отменить.
Несмотря на отсутствие доказательств наличия реактивных судорожных приступов при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратом у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса.
При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты судорог или появление новых типов судорог.
При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, попытки отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешны.
Не считается, что габапентин эффективен для лечения первично-генерализованных приступов, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких приступов у некоторых пациентов. Поэтому Тебантин ® следует с осторожностью применять у пациентов со смешанными судорожными припадками, включая абсансы.
Систематических исследований по применению габапентина у пациентов старше 65 лет не проводилось. В одном двойном слепом исследовании с участием пациентов с нейропатической болью было показано, что сонливость, периферические отеки и астения чаще развиваются у пациентов старше 65 лет, по сравнению с молодыми людьми. За исключением этих данных, не выявлено существенной разницы в профиле развивающихся побочных эффектов между молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста в ходе исследований.
При лечении противоэпилептическими лекарственными средствами у пациентов наблюдаются депрессия и изменения настроения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления неизвестен, а доступные сведения не исключают возможность повышения риска суицида при приеме противоэпилептических лекарственных средств.
В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления признаков депрессии, суицидальных мыслей или поведения. При появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей требуется немедленная консультация врача.
На фоне применения противосудорожных лекарственных средств, включая габапентин, были отмечены случаи развития тяжелых, угрожающих жизни системных реакций гиперчувствительности, таких как DRESS-синдром (кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, лихорадкой и системными симптомами). Ранние проявления реакций гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут развиться, когда сыпь еще не выражена. При появлении вышеуказанных симптомов пациент должен быть незамедлительно осмотрен врачом. Если невозможно установить другие причины развития DRESS-синдрома, следует прекратить прием габапентина.
О случаях злоупотребления и зависимости сообщалось в постмаркетинговых исследованиях. Следует тщательно оценивать пациентов с анамнезом злоупотребления наркотическими веществами и наблюдать за ними для определения признаков возможного злоупотребления габапентином, например, повышение дозы, развитие толерантности.
На фоне применения препарата возможны ложноположительные результаты количественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется производить дополнительные анализы с применением иных методов (биуретовый метод, турбидиметрический метод, пробы с красителями).
Не следует назначать препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, лактазная недостаточность lapp, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Использование в педиатрии
Влияние длительного лечения габапентином (более 36 недель) на способности к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков недостаточно изучен. Поэтому следует взвешивать пользу и риск длительной терапии препаратом Тебантин ® у этой категории пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Передозировка
Даже в случае передозировки до 49 г/сут не наблюдалось развития острых токсический реакций, угрожающих жизни.
Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратом, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее чем через 2 ч после приема антацидов.
При одновременном применении с циметидином отмечено клинически не значимое снижение выведения габапентина почками.
Ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС, а также этанол способны усиливать побочные эффекты габапентина со стороны ЦНС (в т.ч. сонливость, атаксию).
Применение пробенецида не нарушает выведение габапентина почками.
