Системный воспалительный процесс что это

Системный воспалительный процесс что это

Руднов В.А.

Заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии УГМА, Екатеринбург

Notae vero inflammationis sunt quator, rubor

et tumor, cum calore et dolore

Резюме

В работе отражена эволюция взглядов на природу воспаления. Сформулированы современные представления о системной воспалительной реакции. Показана роль СВР в генезе полиорганной недостаточности. Расшифровка процесса СВ явилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии. В реализации данного направления доказана эффективность использования активированного протеина С, стресс-доз гидрокортизона, протективной вентиляции лёгких. Дальнейшая разработка проблемы должна быть направлена на определение маркеров СВ, обладающих наибольшей информационной ценностью в плане диагностики синдрома, определения тяжести состояния, ответа на проводимую терапию и исхода.

Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человеческого общества во многом является отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение.

И.И. Мечников (1883), по сути дела был, первым, кто заложил основы научной разработки проблемы воспаления, определив его как протективную концентрацию фагоцитов в зоне альтерации [2].

Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего, в том числе, и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении можно свести к следующим положениям:

— Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов является Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток [3, 6]. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций.

— При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение некоторые из цитокинов: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-b, INF-g могут проникать в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные эффекты. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции.

Очевидно то, что характер повреждения может, в некоторых случаях, приобретать системный характер, и это обстоятельство в корне меняет суть воспалительного процесса в целом.

По мнению В.А. Черешнева и соавт.[1,6] принципиальные отличия системного от «классического» воспаления выражаются в развитии ответа на системную альтерацию, а провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою протективную основу по локализации факторов повреждения, и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Терминология и клинико-лабораторные критерии системного воспаления

Диагностика SIRS базируется на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырёх клинико-лабораторных параметров:

1) температура > 38o C или 90 ударов/мин; 3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаСО2 12х109/л или

Источник

Хроническое воспаление при старении

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Хроническое воспаление при старении

Fumihiro Sanada1, Yoshiaki Taniyama1,2*, Jun Muratsu1,2, Rei Otsu1, Hideo Shimizu1, Hiromi Rakugi2 and Ryuichi Morishita1*

1Department of Clinical Gene Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan
2Department of Geriatric and General Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan

Оригинал статьи: © 2018 Sanada, Taniyama, Muratsu, Otsu, Shimizu, Rakugi and Morishita, распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: © 2021 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Аннотация

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Ключевые слова: Хроническое Воспаление, Старение, Клеточное Старение, Старение Иммунитета, Провоспалительные Цитокины, Система Свертывания Крови, Дисбактериоз Кишечника, Chronic Inflammation, Aging, Cell Senescence, Immunosenescence, Proinflammatory Cytokines, Coagulation System, Gut Dysbiosis

В процессе биологического старения системное воспаление прогрессирует в отсутствие патогенных факторов («воспалительное старение», «inflammaging») и характеризуется резистентностью к гиполипидемической (снижение уровня липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) и гипотензивной (контроль активности ренин-ангиотензиновой системы, РАС) терапии.

При клеточном старении центральными звеньями патогенеза хронического воспаления являются иммунная дисрегуляция и нарушение активности системы свертывания крови. Обзор посвящен рассмотрению молекулярно-генетических механизмов персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение, и его роли в патогенезе возрастных заболеваний.

Введение

Системное воспаление при старении – один из главных элементов патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний (1), распространенность которых неуклонно растет с каждым годом. Несмотря на центральную роль немедикаментозной терапии (изменение образа жизни и рациона питания, снижение влияния сопутствующих факторов риска) в профилактике возрастных заболеваний, требуется разработка фармакологических подходов, основанных на регуляции ключевых клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании хронического воспаления.

Важную роль в прогрессировании хронического воспаления играют диетические факторы, старение клеток, снижение уровня половых гормонов и курение. Кроме того, в процессе старения наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (2), способствующих повреждению ДНК, развитию мышечной атрофии, метаболических нарушений и онкологических заболеваний. Повышение образования и секреции ИЛ-6 и ФНО-α при старении также наблюдается в адипоцитах висцеральной жировой ткани (3, 4), увеличение количества макрофагов в которых пропорционально значениям индекса массы тела (ИМТ) и является важным биомаркером хронического воспаления и предиктором инсулинорезистентности у людей с ожирением (5, 6). Среди факторов внешней среды повышению уровня провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-α и интерлейкина-1-β (ИЛ-1-β) – в крови способствуют хроническое воздействие сигаретного дыма, психоэмоциональный стресс и воспалительные заболевания полости рта (7). Однако системное воспаление низкой интенсивности персистирует даже после коррекции провоспалительного статуса – уровня ЛПНП и активности РАС – и отказа курения, что указывает на существование секреторного фенотипа клеток, ассоциированного со старением (senescent associated secretory phenotype, SASP) и иммунологического импринтинга. В обзоре рассмотрены данные о ключевых биомаркерах, молекулярных механизмах и сигнальных каскадах, участвующих в развитии системного воспаления низкой интенсивности в процессе биологического старения (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные элементы системного воспаления, ассоциированного со старением: старение клеток, нарушение гемостаза, накопление клеточного детрита (в т.ч. циркулирующей митохондриальной ДНК, цмДНК), дисбактериоз и иммунная дисфункция. Дополнительные факторы: возраст, окислительный стресс, циркулирующие микроРНК и агалактозилированные N-гликаны.

Источники медиаторов хронического воспаления при старении

Острое воспаление – ключевой компонент в механизме формирования иммунного ответа на воздействие патогена или повреждение тканей и активации регенерации тканей. Системное воспаление низкой интенсивности, наоборот, вызывает хроническое повреждение клеток, способствуя развитию дегенеративных изменений в тканях (8). Воздействие провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-1-β и ФНО-α – на структуры нервной и костно-мышечной систем (9) приводит к снижению активности анаболических процессов, опосредованных действием инсулина и эритропоэтина, вызывая развитие саркопении (10).

Клеточный детрит и накопление иммуноглобулинов

Накопление клеточного детрита и иммуноглобулинов в результате нарушения метаболических процессов в клетках стимулируют активацию иммунной системы и развитие системного воспаления. Важную роль в регуляции межклеточных и межмолекулярных взаимодействий и активности иммуноглобулинов играет гликозилирование – один из наиболее распространенных типов посттрансляционной модификации, основанный на присоединении углеводных остатков к аминокислотам (напр., к азоту аспарагиновых остатков в N-гликанах) (11, 12). Данные клинических (13–15) и экспериментальных исследований на животных (16–18) демонстрируют повышение уровня агалактозилированных N-гликанов, не имеющих в составе остатка галактозы в позиции Asn297 Fc-фрагмента IgG (IgG-G0), у пациентов с синдромом Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Провоспалительный эффект IgG-G0 реализуется посредством усиления лектинового пути активации комплемента, связывания с Fcγ-рецепторами и образования агрегатов аутоантител. Кроме того, накопление IgG-G0 с возрастом служит независимым предиктором гиперактивации иммунной системы и развития системного воспаления.

Дополнительным биомаркером старения является митохондриальная дисфункция и высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (МПАП; damage-associated molecular patterns). Рядом исследований показана роль циркулирующих митохондриальных МПАП в патогенезе хронического воспаления и дегенеративных заболеваний (19, 20).

Старение сопровождается снижением барьерной функции эпителиальной выстилки кишечника и ротовой полости (21, 22), что способствует развитию дисбактериоза. Качественные и количественные изменения нормального состава кишечной микробиоты в процессе старения – снижения числа представителей «противовоспалительной» микрофлоры (напр., Clostridium XIVa, Bifidobacterium spp., F. prausnitzii) и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов (напр., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp.; 23) – может повышать уязвимость пожилых людей к инфекциям. Например, количество бактерий рода Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-1β – в плазме крови.

Нарушение баланса микрофлоры кишечника в большинстве случаев вызвано особенностями рациона питания и наиболее выражено у пожилых лиц, длительно находящихся в учреждениях стационарного социального обслуживания по сравнению с пациентами в частных домах престарелых (24).

Старение клеток

Клеточное старение – необратимая остановка клеточного цикла и потеря способности клетки к делению. Остановка клеточной пролиферации происходит в результате ряда молекулярно-генетических изменений, включая укорочение теломер, генотоксический стресс, действие митогенных стимулов и провоспалительных цитокинов, активацию белка-супрессора опухоли p53 и/или ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (25). С возрастом в различных тканях и органах увеличивается количество клеток, утративших способность к пролиферации и приобретающих секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Это сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов и инициацией системного воспаления и лежит в основе патогенеза атеросклероза, онкологических заболеваний и сахарного диабета (26–28).

В исследованиях на животных неоднократно показана центральная роль процесса клеточного старения в прогрессировании дегенеративных заболеваний, включая атеросклероз и остеоартрит (29–31). Удаление стареющих клеток и контроль провоспалительных каскадов, участвующих в приобретении клетками секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, может служить потенциальной терапевтической мишенью при разработке подходов к профилактике и терапии возрастных заболеваний.

Старение иммунной системы

Дисрегуляция системы врожденного иммунитета и активация воспалительного ответа является ключевым механизмом старения иммунной системы («иммуно-старение»; 32), который приводит к повышению уязвимости пациентов пожилого возраста к аутоиммунным, инфекционным и онкологическим заболеваниям, снижению иммунного ответа на вакцинацию и ухудшению регенерации тканей (33, 34). Хронические воспалительные заболевания, в свою очередь, также способствуют снижению количества клеток и нарушению функций иммунной системы. В частности, в процессе старения наблюдаются изменения характера экспрессии паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors), активация которых при связывании с эндогенными лигандами – маркерами повреждения клеток – стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов и прогрессирование хронического воспаления.

Таким образом, наряду с клеточным старением, возрастное снижение функции врожденной иммунной системы является важным элементом патогенеза системного воспаления низкой интенсивности при старении.

Система гемостаза: факторы свертывания крови и фибринолиза

Развитию возрастных заболеваний – атеросклероза и фиброза легких – у пациентов пожилого возраста способствует повышенная активация системы свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза, которые вызывают развитие хронического воспаления через активацию рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR; 35–38).

Увеличение сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития тромботических заболеваний, с возрастом связано с повышением уровня факторов свертывающей системы плазмы крови I, V, VII, VIII и IX (39, 40) и концентрации фактора X в атеросклеротических бляшках эндотелиальных, гладкомышечных и иммунных клеток (41). Результаты клинического исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators показали, что высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (42). Увеличение активации системы свертывания крови и содержания фибриногена в плазме крови, наоборот, способствует развитию тромбоза, а повышение уровня фактора коагуляции Xa и тромбина усиливает провоспалительный каскад и вызываемую тромбином PAR-1/2-опосредуемую активацию тромбоцитов (43). Патогенетическая роль PAR-1/2-опосредованной сигнализации FXa и фибринолитического фактора плазмина в процессах клеточного старения и системного воспаления реализуется посредством повышения экспрессии протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста 5 (IGFBP-5; 37, 41, 44, 45). Как показали результаты работы Kojima et al., IGFBP-5, белок семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT3), участвует в активации ИЛ-6-индуцированного образования активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и гибели фибробластов (46).

IGFBP-5-опосредованная активация сигнального пути MAPK и транслокация EGR-1 в ядро приводит к активации транскрипции генов медиаторов воспаления и развитию фиброза, способствуя прогрессированию фибротического фенотипа (47). Важным звеном механизма старения гладкомышечных и эндотелиальных клеток является активация пути EGR-1-IGFBP-5-p53 с участием белков раннего ответа при повышении каталитической активности FXa (37). Все эти данные демонстрируют центральную роль IGFBP-5 в регуляции процессов «воспалительного старения», гиперкоагуляции и старения клеток (Рис. 2).

Учитывая равное распределение FXa- и IGFBP-5-положительных областей в атеросклеротических бляшках (41), можно утверждать, что, как и тромбин, местный синтез фактора коагуляции Xa является ключевым индуктором экспрессии IGFBP-5 и патогенетическим фактором SASP-опосредованного клеточного старения (41, 48).

Рисунок 2. Активация каскада свертывания крови в патогенезе клеточного старения и хронического воспаления.

Заключение

В норме элиминация патогенного фактора позволяет устранить воспаление и активировать регенерацию поврежденных тканей. Однако с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности прогрессирует в отсутствие инфекционного агента, способствуя развитию деструктивных изменений в тканях и органах. Хроническое повышение уровня провоспалительных медиаторов при системном воспалении является ведущим фактором риска развития онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета II типа, саркопении и остеопороза у пожилых пациентов. Учитывая многофакторную природу процесса старения, существующие методы симптоматической и противовоспалительной терапии возрастных заболеваний в большинстве случаев не позволяют достигнуть устойчивого снижения прогрессирования дегенеративных процессов, что делает актуальным разработку методов «сенолитической» терапии, направленной на селективное устранение стареющих клеток (49–52).

Список литературы

Дисклеймер: все утверждения, высказанные в статье, относятся к суждениям авторов и необязательно согласуются с точкой зрения аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт или утверждение производителя не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Источник

PsyAndNeuro.ru

Влияние системного воспаления и периодонтита для депрессии

Появляется все больше свидетельств того, что инфекция и хроническое неактивное воспаление в периферических тканях являются важными патогенными факторами при тяжёлом депрессивном расстройстве. Большая депрессия часто сочетается с системными воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, аллергии различных типов, рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания печени, диабет и рак, при которых провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются. Ряд исследований на животных показывает, что системное воспаление, вызванное периферическим введением липополисахарида, увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов как на периферии, так и в головном мозге, и вызывает аномальное поведение, подобное большому депрессивному эпизоду.

Системное воспаление может вызывать повышение уровней провоспалительных цитокинов в ЦНС, связанных с глиальной активацией, а именно нейровоспалением, через несколько постулируемых путей. Такое нейровоспаление может, в свою очередь, вызывать депрессивное настроение и поведенческие изменения, затрагивая функции мозга, связанные с большой депрессией, особенно метаболизм нейротрансмиттеров. Хотя различные клинические исследования предполагают наличие причинно-следственной связи между периодонтитом, который является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний у взрослых, и большой депрессией, понятие о том, что периодонтит является фактором риска тяжелой депрессии, до сих пор не доказано. Для обоснования причинно-следственной связи периодонтита с большой депрессией необходимы дополнительные популяционные когортные исследования или проспективные клинические исследования взаимосвязи между периодонтитом и большой депрессией. Если такая связь установлена, периодонтит может быть изменяемым фактором риска развития тяжелой депрессии с помощью простого профилактического орального лечения.

Введение

Большая депрессия, по-видимому, является гетерогенной болезнью с различными генетическими и экологическими факторами, способствующими развитию болезни ( Shelton, 2007 ). Системная инфекция и воспалительные процессы могут также играть роль в патогенезе большой депрессии, по крайней мере, в подгруппе восприимчивых людей. Целью данной статьи является обзор возможной роли системного воспаления в патогенезе большой депрессии и возможной причинной связи периодонтита, который является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний у взрослых, с клиническим началом и развитием большой депрессии.

Системное воспаление и депрессия

Большая депрессия часто сочетается с системными воспалительными заболеваниями / состояниями, такими как ревматоидный артрит, аллергии различных типов, рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания печени, диабет и рак, при которых провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются ( Эванс et al., 2005 ; Leonard, 2007 ; D’Mello и Swain, 2017 ). Например, у пациентов с большой депрессией вероятность развития сердечных заболеваний вдвое выше, если учитывать последствия курения и гипертонии ( Anda et al., 1993 ). Следовательно, постоянное слабое воспаление в периферических тканях может быть распространенным механизмом, лежащим в основе высокой сопутствующей патологии между большой депрессией и физическим заболеванием.

Как системное воспаление влияет на настроение и поведение?

Как только провоспалительные сигналы цитокинов достигают головного мозга с периферии, они могут воздействовать на некоторые патофизиологические домены, функции и нейротрансмиссию, относящиеся к большой депрессии, такие как передняя поясная извилина (беспокойство и возбуждение), базальные ганглии (мотивация и двигательная активность), нейроэндокринная функция (резистентность к глюкокортикоидам и измененная секреция глюкокортикоидов), синаптическая пластичность (нарушенный нейрогенез) и метаболизм нейротрансмиттеров (Capuron and Miller, 2011). Микроглия, активируемая системным цитокином, сигнализирует о секретных провоспалительных цитокинах, которые активируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), первый и ограничивающий скорость фермент пути кинуренина. IDO катализирует синтез кинуренина из диетического триптофана. Это может способствовать развитию депрессивных симптомов за счет снижения доступности триптофана, необходимого для синтеза серотонина и мелатонина.

Активация микроглии была связана с депрессивным поведением. Ряд исследований на животных показал, что мыши, чья микроглия активируется системной инъекцией LPS, проявляют тошноту и депрессивное поведение (Biesmans et al., 2013 ; Townsend et al., 2014 ; Norden et al., 2016). Мы подтвердили, что крысы Ганна (мутантная порода крыс обнаруженная в 1934 г., с желтухой и генетическим дефектом глюкоуронилтрансферазы; прим. переводчика) с врожденным микроглиозом и гипербилирубинемией демонстрировали увеличенное время неподвижности как в FST, так и в TST, что указывает на то, что активация микроглии может быть связана с приобретенной беспомощностью (Arauchi et al., 2018). Кроме того, исследования на животных показали, что фармакологическое ингибирование активированной микроглии улучшает как поведение, связанное с болезнью, так и депрессивное поведение. Введение миноциклина мышам снижало индуцированную ЛПС экспрессию микроглии провоспалительных цитокинов и улучшало поведение при заболеваниях и ангедонии (Henry et al., 2008). Введение миноциклина полностью ингибировало увеличение и активацию микроглии в гиппокампе и уменьшало депрессивное поведение, подобное хроническому легкому стрессу, в FST и тесте в открытом поле (Wang et al., 2018). Посмертные исследования также показывают, что активированная микроглия вовлечена в мозг пациентов с большой депрессией (Bayer et al., 1999 ; Steiner et al., 2011). Iwata et al.. (2016) недавно показали, что психологический стресс увеличивает количество внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) в гиппокампе. Повышенная внеклеточная АТФ связывается с пуринергическим рецептором типа 2X7 (P2X7R) на микроглии и впоследствии активирует нуклеотидсвязывающий лейцин-богатый повтор, содержащий пириновый домен (NLRP) 3 в микроглии, чтобы индуцировать высвобождение IL-1β в микроглии. Было показано, что IL-1β снижает нейрогенез в гиппокампе у взрослых, и этот эффект связан с развитием ангедонии (Koo and Duman, 2008). Соответственно, авторы утверждают, что воспалительный каскад ATP / P2X7R-NLRP3 в микроглии может быть терапевтической мишенью для лечения депрессии, связанной со стрессом.

Путь кишечной микробиологической флоры к мозгу получает все большее внимание из-за его способности модулировать функции мозга. Недавнее исследование на животных показало, что блокада периферического рецептора IL-6 антителом против мышиного рецептора IL-6 способствует быстрому и устойчивому антидепрессантному эффекту путем полной нормализации измененного состава микробиологической флоры кишечника у чувствительных мышей после стресса социального поражения. Это указывает на то, что кишечная микробиологическая флора имеет связь между мозгом и играет важную роль в активном антидепрессивном действии анти-IL-6-рецепторной терапии (Zhang et al., 2017).

Пародонтит и большая депрессия

Пародонтит является хронической оральной мультибактериальной инфекцией и одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний у взрослых. В 2009–2010 гг. общая распространенность периодонтита у взрослых в возрасте 30 лет и старше в Соединенных Штатах составляла 47,2% (Eke et al., 2012). Всемирная организация здравоохранения сообщила, что 10–15% населения мира страдают от тяжелого периодонтита (Petersen and Ogawa, 2005). Пародонтит может быть классифицирован как гингивит, когда воспаление локализуется в тканях десны, или он может принимать более серьезную деструктивную форму, при этом воспалительный процесс достигает более глубоких соединительных и костных тканей, вызывая потерю кости и прикрепления, что в конечном итоге может привести к зубу потеря. Пародонтит сам по себе является хроническим воспалением слабой степени, но он вызывает или ускоряет другие хронические системные воспалительные заболевания, включая атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и ревматоидный артрит (Holmstrup et al., 2017). Это указывает на то, что периодонтит является значительным источником системных воспалительных молекул. Помимо воздействия на системные воспалительные расстройства, последние клинические исследования предполагают, что периодонтит является фактором риска для такого нейровоспалительного и нейродегенеративного расстройства, как болезнь Альцгеймера (AD). Предварительное исследование показало поперечную связь между повышенными уровнями серологического маркера Porphyromonas gingivalis (Pg), основного патогена пародонтита, и нарушенной задержкой памяти и вычислений у пациентов старше 60 лет, что позволяет предположить, что периодонтит связан с когнитивным нарушения в пожилом возрасте (Noble et al., 2009). Шестимесячное обсервационное когортное исследование показало, что когнитивное состояние группы AD с периодонтитом в настоящее время ухудшается по сравнению с таковым в группе AD с отсутствием периодонтита в точке наблюдения (Ide et al., 2016). Кроме того, LPS от Pg был обнаружен в мозге AD, но не в контрольном мозге (Poole et al., 2013).

Возможная связь между периодонтитом и развитием большой депрессии

Предполагается, что как психосоциальные, так и биологические механизмы связывают периодонтит и развитие глубокой депрессии. Пародонтит может увеличить риск депрессии из-за психосоциальных эффектов дурного запаха изо рта, таких как стыд, одиночество, смущение и дискомфорт (Dumitrescu, 2016). Кроме того, беззубость, вызванная периодонтитом из-за воспалительного разрушения тканей, поддерживающих зубы (т.е. периодонтальной связки и альвеолярного отростка), может повлиять на качество жизни пациента. Беззубость ухудшает не только жевание, но и образ тела, самооценку и социальный статус (Saintrain and de Souza, 2012).

Предполагается, что биологические механизмы, с помощью которых периодонтит вызывает большую депрессию, состоят из двух возможностей: (1) нейровоспаление (то есть повышение уровня провоспалительных цитокинов в ЦНС, связанное с глиальной активацией), вызванное системным воспалением, связанным с периодонтитом; (2) нейровоспаление, вызванное прямой инвазией пародонтального патогена и его воспалительных продуктов в мозг. В пародонтальном кармане бактерии существуют в многослойной зубной биопленке, которая состоит из микроорганизмов и их компонентов (например, эндотоксин LPS и факторы вирулентности; Socransky and Haffajee, 2002). Следовательно, воспаленный пародонтальный карман может быть значительным источником медиаторов воспаления и патогенов. По микробиологическому окрасу большинство бактерий являются грамположительными аэробами. При пародонтите приблизительно 85% бактерий являются грамотрицательными, причем три основных бактерии пародонта называются «красным комплексом», а именно Tannerella forsythia, и Treponema denticola и Porphyromonas gingivalis (Kamer et al., 2008 ; суммировано в таблице 1). Поскольку эти бактерии способны проникать в неповрежденный карманный эпителий, бактерии пародонта и их продукты могут получить доступ к кровообращению (Kamer et al., 2008). Это приводит к бактериемии и системному распространению бактериальных продуктов. На самом деле Gomes et al. (2018) недавно сообщили, что субъекты с хроническим периодонтитом и депрессией демонстрируют значительно повышенные уровни LPS в корневых каналах по сравнению с субъектами с хроническим периодонтитом без депрессии и нормального контроля. Это исследование также показывает сильную положительную связь между хроническим периодонтитом или уровнем ЛПС корневого канала и тяжестью депрессии, измеренной с использованием шкалы оценки депрессии Гамильтона и инвентаризации депрессии Бека. Следовательно, предполагается, что повышенные уровни LPS связывают периодонтит с последующей депрессией, такой как периферическая инъекция LPS, которая вызывает депрессивное поведение у мышей. Поскольку пародонтальный патоген и его продукты, особенно LPS, могут индуцировать провоспалительные цитокины, такие как Il-1β, IL-6 и TNF-α (Liu et al., 2017 ; Wu et al., 2017), эти цитокины могут также войти в системный круговорот. Систематическое распространение бактерий, их ЛПС и медиаторов воспаления, вызванных периодонтитом, инициирует системное воспаление или ухудшение состояния, если другое системное воспаление уже существует. Системное воспаление, вызванное периодонтитом, может повлиять на поведение и настроение посредством возможных путей коммуникации между периферией и мозгом, что приводит к нейровоспалению, как упомянуто выше.

Таблица 1

Системная инъекция LPS, как было продемонстрировано, расщепляет BBB посредством аномальной активации матричной металлопротеиназы ( Bohatschek et al., 2001 ; Frister et al., 2014 ). Следовательно, также возможно, что патоген и его воспалительные продукты могут проникать в мозг и непосредственно вызывать нейровоспаление после системного распространения LPS, вызванного пародонтитом, происходящего из «красного комплекса», в некоторой степени разрушающего BBB. Теоретически, такое нейровоспаление, спровоцированное прямой инвазией бактерий пародонта и их воспалительных продуктов, может также вызывать депрессивное настроение и поведенческие изменения, хотя не было никакого посмертного исследования, которое бы показало наличие LPS из «красного комплекса» в мозге субъектов с большая депрессия

Заключение

Пару слов от переводчика для русскоязычных психиатров.

Автор перевода: Белинский А.

Anda, R., Williamson, D., Jones, D., Macera, C., Eaker, E., Glassman, A., et al. (1993). Depressed affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart disease in a cohort of U.S. adults. Epidemiology 4, 285–294. doi: 10.1097/00001648-199307000-00003

Anforth, H. R., Bluthe, R. M., Bristow, A., Hopkins, S., Lenczowski, M. J., Luheshi, G., et al. (1998). Biological activity and brain actions of recombinant rat interleukin-1alpha and interleukin-1beta. Eur. Cytokine Netw. 9, 279–288.

Arauchi, R., Hashioka, S., Tsuchie, K., Miyaoka, T., Tsumori, T., Limoa, E., et al. (2018). Gunn rats with glial activation in the hippocampus show prolonged immobility time in the forced swimming test and tail suspension test. Brain Behav. doi: 10.1002/brb3.1028 [Epub ahead of print].

Bayer, T. A., Buslei, R., Havas, L., and Falkai, P. (1999). Evidence for activation of microglia in patients with psychiatric illnesses. Neurosci. Lett. 271, 126–128. doi: 10.1016/S0304-3940(99)00545-5

Bhatia, A., Sharma, R. K., Tewari, S., Khurana, H., and Narula, S. C. (2015). Effect of fluoxetine on periodontal status in patients with depression: a cross-sectional observational study. J. Periodontol. 86, 927–935. doi: 10.1902/jop.2015.140706

Biesmans, S., Meert, T. F., Bouwknecht, J. A., Acton, P. D., Davoodi, N., De Haes, P., et al. (2013). Systemic immune activation leads to neuroinflammation and sickness behavior in mice. Mediators Inflamm. 2013:271359. doi: 10.1155/2013/271359

Bluthé, R. M., Walter, V., Parnet, P., Layé, S., Lestage, J., Verrier, D., et al. (1994). Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism. C. R. Acad. Sci. III 317:499.

Bohatschek, M., Werner, A., and Raivich, G. (2001). Systemic LPS injection leads to granulocyte influx into normal and injured brain: effects of ICAM-1 deficiency. Exp. Neurol. 172, 137–152. doi: 10.1006/exnr.2001.7764

Breivik, T., Gundersen, Y., Myhrer, T., Fonnum, F., Osmundsen, H., Murison, R., et al. (2006). Enhanced susceptibility to periodontitis in an animal model of depression: reversed by chronic treatment with the anti-depressant tianeptine. J. Clin. Periodontol. 33, 469–477. doi: 10.1111/j.1600-051X.2006.00935.x

Capuron, L., Gumnick, J. F., Musselman, D. L., Lawson, D. H., Reemsnyder, A., Nemeroff, C. B., et al. (2002). Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 26, 643–652. doi: 10.1016/s0893-133x(01)00407-9

Capuron, L., and Miller, A. H. (2011). Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications. Pharmacol. Ther. 130, 226–238. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.01.014

Dantzer, R. (2017). Role of the kynurenine metabolism pathway in inflammation-induced depression: preclinical approaches. Curr. Top. Behav. Neurosci. 31, 117–138. doi: 10.1007/7854-2016-6

Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., and Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 9, 46–56. doi: 10.1038/nrn2297

D’Mello, C., Le, T., and Swain, M. G. (2009). Cerebral microglia recruit monocytes into the brain in response to tumor necrosis factoralpha signaling during peripheral organ inflammation. J. Neurosci. 29, 2089–2102. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3567-08.2009

D’Mello, C., and Swain, M. G. (2017). Immune-to-brain communication pathways in inflammation-associated sickness and depression. Curr. Top. Behav. Neurosci. 31, 73–94. doi: 10.1007/7854-2016-37

Dumitrescu, A. L. (2016). Depression and inflammatory periodontal disease considerations-an interdisciplinary approach. Front. Psychol. 7:347. doi: 10.3389/fpsyg.2016.00347

Eke, P. I., Dye, B. A., Wei, L., Thornton-Evans, G. O., Genco, R. J., CDC Periodontal Disease Surveillance workgroup: James Beck (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) et al. (2012). Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and 2010. J. Dent. Res. 91, 914–920. doi: 10.1177/0022034512457373

Evans, D. L., Charney, D. S., Lewis, L., Golden, R. N., Gorman, J. M., Krishnan, K. R., et al. (2005). Mood disorders in the medically ill: scientific review and recommendations. Biol. Psychiatry 58, 175–189. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.05.001

Frister, A., Schmidt, C., Schneble, N., Brodhun, M., Gonnert, F. A., Bauer, M., et al. (2014). Phosphoinositide 3-kinase gamma affects LPS-induced disturbance of blood-brain barrier via lipid kinase-independent control of cAMP in microglial cells. Neuromol. Med. 16, 704–713. doi: 10.1007/s12017-014-8320-z

Godbout, J. P., Moreau, M., Lestage, J., Chen, J., Sparkman, N. L., O’Connor, J., et al. (2008). Aging exacerbates depressive-like behavior in mice in response to activation of the peripheral innate immune system. Neuropsychopharmacology 33, 2341–2351. doi: 10.1038/sj.npp.1301649

Gomes, C., Martinho, F. C., Barbosa, D. S., Antunes, L. S., Povoa, H. C. C., Baltus, T. H. L., et al. (2018). Increased root canal endotoxin levels are associated with chronic apical periodontitis, increased oxidative and nitrosative stress, major depression, severity of depression, and a lowered quality of life. Mol. Neurobiol. 55, 2814–2827. doi: 10.1007/s12035-017-0545-z

Hashioka, S., Klegeris, A., Monji, A., Kato, T., Sawada, M., McGeer, P. L., et al. (2007). Antidepressants inhibit interferon-gamma-induced microglial production of IL-6 and nitric oxide. Exp. Neurol. 206, 33–42. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.03.022

Hashioka, S., McGeer, P. L., Monji, A., and Kanba, S. (2009). Anti-inflammatory effects of antidepressants: possibilities for preventives against Alzheimer’s disease. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 9, 12–19. doi: 10.2174/187152409787601897

Henry, C. J., Huang, Y., Wynne, A., Hanke, M., Himler, J., Bailey, M. T., et al. (2008). Minocycline attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation, sickness behavior, and anhedonia. J. Neuroinflammation 5:15. doi: 10.1186/1742-2094-5-15

Holmstrup, P., Damgaard, C., Olsen, I., Klinge, B., Flyvbjerg, A., Nielsen, C. H., et al. (2017). Comorbidity of periodontal disease: two sides of the same coin? An introduction for the clinician. J. Oral Microbiol. 9:1332710. doi: 10.1080/20002297.2017.1332710

Hsu, C. C., Hsu, Y. C., Chen, H. J., Lin, C. C., Chang, K. H., Lee, C. Y., et al. (2015). Association of periodontitis and subsequent depression: a nationwide population-based study. Medicine 94:e2347. doi: 10.1097/MD.0000000000002347

Ide, M., Harris, M., Stevens, A., Sussams, R., Hopkins, V., Culliford, D., et al. (2016). Periodontitis and cognitive decline in Alzheimer’s disease. PLoS One 11:e0151081. doi: 10.1371/journal.pone.0151081

Iwata, M., Ota, K. T., Li, X. Y., Sakaue, F., Li, N., and Dutheil, S. (2016). Psychological stress activates the inflammasome via release of adenosine triphosphate and stimulation of the purinergic Type 2×7 receptor. Biol. Psychiatry 80, 12–22. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.11.026

Kamer, A. R., Craig, R. G., Dasanayake, A. P., Brys, M., Glodzik-Sobanska, L., and de Leon, M. J. (2008). Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 4, 242–250. doi: 10.1016/j.jalz.2007.08.004

Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B., Santos, A. R., and Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-alpha in mice. Neuropharmacology 62, 419–426. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.018

Klages, U., Weber, A. G., and Wehrbein, H. (2005). Approximal plaque and gingival sulcus bleeding in routine dental care patients: relations to life stress, somatization and depression. J. Clin. Periodontol. 32, 575–582. doi: 10.1111/j.1600-051X.2005.00716.x

Koo, J. W., and Duman, R. S. (2008). IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 751–756. doi: 10.1073/pnas.0708092105

Kubera, M., Curzytek, K., Duda, W., Leskiewicz, M., Basta-Kaim, A., Budziszewska, B., et al. (2013). A new animal model of (chronic) depression induced by repeated and intermittent lipopolysaccharide administration for 4 months. Brain Behav. Immun. 31, 96–104. doi: 10.1016/j.bbi.2013.01.001

Layé, S., Parnet, P., Goujon, E., and Dantzer, R. (1994). Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brain and pituitary of mice. Mol. Brain Res. 27, 157–162. doi: 10.1016/0169-328X(94)90197-X

Leonard, B. E. (2007). Inflammation, depression and dementia: are they connected? Neurochem. Res. 32, 1749–1756. doi: 10.1007/s11064-007-9385-y

Leonard, B. E. (2018). Inflammation and depression: a causal or coincidental link to the pathophysiology? Acta Neuropsychiatr. 30, 1–16. doi: 10.1017/neu.2016.69

Liu, Y., Wu, Z., Nakanishi, Y., Ni, J., Hayashi, Y., Takayama, F., et al. (2017). Infection of microglia with Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and an inflammatory response through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2 in mice. Sci. Rep. 7:11759. doi: 10.1038/s41598-017-12173-1

Moreau, M., Andre, C., O’Connor, J. C., Dumich, S. A., Woods, J. A., Kelley, K. W., et al. (2008). Inoculation of Bacillus Calmette-Guerin to mice induces an acute episode of sickness behavior followed by chronic depressive-like behavior. Brain Behav. Immun. 22, 1087–1095. doi: 10.1016/j.bbi.2008.04.001

Moreau, M., Lestage, J., Verrier, D., Mormède, C., Kelley, K. W., Dantzer, R., et al. (2005). Bacille Calmette-Guérin Inoculation induces chronic activation of peripheral and brain indoleamine 2,3-dioxygenase in mice. J. Infect. Dis. 192, 537–544. doi: 10.1086/431603

Musselman, D. L., Lawson, D. H., Gumnick, J. F., Manatunga, A. K., Penna, S., Goodkin, R. S., et al. (2001). Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N. Engl. J. Med. 344, 961–966. doi: 10.1056/nejm200103293441303

Noble, J. M., Borrell, L. N., Papapanou, P. N., Elkind, M. S., Scarmeas, N., and Wright, C. B. (2009). Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 1206–1211. doi: 10.1136/jnnp.2009.174029

Norden, D. M., Trojanowski, P. J., Villanueva, E., Navarro, E., and Godbout, J. P. (2016). Sequential activation of microglia and astrocyte cytokine expression precedes increased Iba-1 or GFAP immunoreactivity following systemic immune challenge. Glia 64, 300–316. doi: 10.1002/glia.22930

O’Connor, J. C., Lawson, M. A., Andre, C., Moreau, M., Lestage, J., Castanon, N., et al. (2009). Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase activation in mice. Mol. Psychiatry 14,511–522. doi: 10.1038/sj.mp.4002148

Ohgi, Y., Futamura, T., Kikuchi, T., and Hashimoto, K. (2013). Effects of antidepressants on alternations in serum cytokines and depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. Pharmacol. Biochem. Behav. 103, 853–859. doi: 10.1016/j.pbb.2012.12.003

Perry, V. H. (2004). The influence of systemic inflammation on inflammation in the brain: implications for chronic neurodegenerative disease. Brain Behav. Immun. 18, 407–413. doi: 10.1016/j.bbi.2004.01.004

Poole, S., Singhrao, S. K., Kesavalu, L., Curtis, M. A., and Crean, S. (2013). Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer’s disease brain tissue. J. Alzheimers Dis. 36, 665–677. doi: 10.3233/JAD-121918

Rai, B., Kaur, J., Anand, S. C., and Jacobs, R. (2011). Salivary stress markers, stress, and periodontitis: a pilot study. J. Periodontol. 82, 287–292. doi: 10.1902/jop.2010.100319

Rosania, A. E., Low, K. G., McCormick, C. M., and Rosania, D. A. (2009). Stress, depression, cortisol, and periodontal disease. J. Periodontol. 80, 260–266. doi: 10.1902/jop.2009.080334

Saintrain, M. V., and de Souza, E. H. (2012). Impact of tooth loss on the quality of life. Gerodontology 29, e632–e636. doi: 10.1111/j.1741-2358.2011.00535.x

Shelton, R. C. (2007). The molecular neurobiology of depression. Psychiatr. Clin. North Am. 30, 1–11. doi: 10.1016/j.psc.2006.12.005

Socransky, S. S., and Haffajee, A. D. (2002). Dental biofilms: difficult therapeutic targets. Periodontol. 2000 28, 12–55. doi: 10.1034/j.1600-0757.2002.280102.x

Steiner, J., Walter, M., Gos, T., Guillemin, G. J., Bernstein, H. G., Sarnyai, Z., et al. (2011). Severe depression is associated with increased microglial quinolinic acid in subregions of the anterior cingulate gyrus: evidence for an immune-modulated glutamatergic neurotransmission? J. Neuroinflammation 8:94. doi: 10.1186/1742-2094-8-94

Tang, Y.-H., and Cao, F.-Y. (2011). Investigation and analysis of depression occurrence in patients with chronic periodontitis. Shanghai Kou Qiang Yi Xue 20, 74–77.

Townsend, B. E., Chen, Y. J., Jeffery, E. H., and Johnson, R. W. (2014). Dietary broccoli mildly improves neuroinflammation in aged mice but does not reduce lipopolysaccharide-induced sickness behavior. Nutr. Res. 34, 990–999. doi: 10.1016/j.nutres.2014.10.001

Wang, Y. L., Han, Q. Q., Gong, W. Q., Pan, D. H., Wang, L. Z., Hu, W., et al. (2018). Microglial activation mediates chronic mild stress-induced depressive- and anxiety-like behavior in adult rats. J. Neuroinflammation 15:21. doi: 10.1186/s12974-018-1054-3

Warren, K. R., Postolache, T. T., Groer, M. E., Pinjari, O., Kelly, D. L., and Reynolds, M. A. (2014). Role of chronic stress and depression in periodontal diseases. Periodontol. 2000 64, 127–138. doi: 10.1111/prd.12036

Wu, Z., Ni, J., Liu, Y., Teeling, J. L., Takayama, F., Collcutt, A., et al. (2017). Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice. Brain Behav. Immun. 65, 350–361. doi: 10.1016/j.bbi.2017.06.002

Zhang, J. C., Yao, W., Dong, C., Yang, C., Ren, Q., and Ma, M. (2017). Blockade of interleukin-6 receptor in the periphery promotes rapid and sustained antidepressant actions: a possible role of gut-microbiota-brain axis. Transl. Psychiatry 7:e1138. doi: 10.1038/tp.2017.112

Zhu, C. B., Lindler, K. M., Owens, A. W., Daws, L. C., Blakely, R. D., and Hewlett, W. A. (2010). Interleukin-1 receptor activation by systemic lipopolysaccharide induces behavioral despair linked to MAPK regulation of CNS serotonin transporters. Neuropsychopharmacology 35, 2510–2520. doi: 10.1038/npp.2010.116

Источник