Синдром олбрайта что это
Синдром Олбрайта
Общие сведения
Патогенез
Пигментация при синдроме Олбрайта
Кроме того, рост уровня цАМФ приводит к увеличению продукции меланина и образованию лентигиозных пятен, очаговой гиперпигментации на фоне нормальных значений АКТГ и меланотропина.
Фиброзно-кистозная дисплазия в результате усиленной кальцинации под действием эстрогенов осуществляется путем замещения нормальных костных структур и образованных кальцинатов фиброзными массами, при этом нарушается равновесие процессов резорбции и регенерации костей, пролиферации мезенхимальных стромальных клеток. Наблюдается формирование очагов деструкций и псевдоопухолей.
Классификация
Болезнь Олбрайта бывает разной, в зависимости от тяжести течения различают:
Причины
Синдром Олбрайта Маккьюна возникает в результате генетических нарушений на ранних этапах эмбриогенеза. До сих пор не установлен тип наследования, все описанные случаи были спорадические.
Симптомы
Клиническая картина заболевания проявляется в виде целого симпатокомплекса, состоящего из:
Анализы и диагностика
Лечение
Лечение назначают симптоматическое, оно имеет свои сложности в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины. Аналоги гонадолиберина не оказывают терапевтического эффекта, так как процесс секреции эстрогенов спровоцирован не избытком гонадотропинов. Для купирования процесса гонадального стероидогенеза у особ мужского пола эффективным может оказываться кетоконазол и андрокур. При лечении медроксипрогестерона ацетатом возможно развитие гипокальциемии, поэтому, если процесс развития ранней половозрелости сопровождается тяжёлыми множественными поражениями костных тканей, то терапию необходимо назначать с осторожностью.
Для угнетения гиперэстрогенизиции и удлинения скелета могут быть назначены препараты тестостерона. Чтобы противодействовать дисплазии костей следует вводить:
Больным необходимо регулярно, каждые 3 мес. посещать эндокринолога для коррекции проблем с щитовидной и другими железами.
Псевдогипопаратиреоз
МКБ-10
Общие сведения
Псевдогипопаратиреоз является редкой наследственной патологией; в эндокринологии известно всего около 300 случаев данного заболевания. Псевдогипопаратиреоз по своим проявлениям напоминает гипопаратиреоз. Однако, если в основе гипопаратиреоза лежит первичный дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный снижением функциональной активности паращитовидных желез, то при болезни Олбрайта псевдогипопаратиреоидный синдром вызывается нарушением чувствительности тканей-мишеней к действию паратгормона при его достаточном уровне секреции.
Впервые псевдогипопаратиреоз был описан в 1942 г. Ф.Олбрайтом и по автору получил название «болезни Олбрайта» или «наследственной остеодистрофии Олбрайта». Первый вариант заболевания характеризуется аномалиями развития скелета, резистентностью периферических тканей к паратгормону, гипокальциемией и клинической картиной, сходной с идиопатическим гипопаратиреозом. Второй вариант болезни Олбрайта протекает по нормокальциемическому типу и получил в литературе название псевдопсевдогипопаратиреоза. Описаны случаи развития в одной семье как нормо-, так и гипокальциемических вариантов заболевания, а также переход одной формы в другую.
Причины псевдогипопаратиреоза
При любых вариантах псевдогипопаратиреоза заболевание носит наследственный характер с аутосомно-доминантным типом наследования, сцепленным с X-хромосомой. Изучение родословных показывает, что число женщин с псевдогипопаратиреозом в 2 раза превышает количество больных мужчин; кроме того, болезнь Олбрайта не передается от отца к сыновьям.
Патогенез
Псевдогипопаратиреоз обусловлен генетической резистентностью скелета и почек к действию паратиреоидного гормона. Это связано с дефектом специфических рецепторов плазматических мембран клеток-мишеней и недостаточностью ферментов аденилатциклазы, протеинкиназы, циклического 3, 5- аденозинмонофосфата (АМФ) в дистальных канальцах нефрона, что сопровождается реабсорбцией фосфора. Снижение выделения фосфора с мочой приводит к гиперфосфатемии и вторичной гипокальциемии.
Поскольку при псевдогипопаратиреозе паращитовидные железы остаются интактными, гипокальциемия может вызывать стимуляцию секреции паратгормона и развитие вторичного гиперпаратиреоза. При псевдогипопаратиреозе обычно имеет место компенсаторная гиперплазия паращитовидных желез (развитие аденом не типично), изменения со стороны костной ткани (остеопороз, кисты), отложение кальцинатов в скелетных мышцах, подкожной клетчатке, а также в почках, стенках артерий, миокарде, конъюнктиве и роговицы глаза. Псевдогипопаратиреоз часто сочетается с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, артериитом, полиартритом.
Симптомы псевдогипопаратиреоза
Костно-суставные признаки псевдогипопаратиреоза включают брахидактилию с заметным укорочением 1, 4 и 5 пястных и плюсневых костей; экзостозы, дисхондроплазию, изменения в эпифизарных концах костей, резорбцию костей пальцев рук. Характерны задержка прорезывания зубов, гипоплазия зубной эмали, подкожные оссификаты.
Неврологическая симптоматика псевдогипопаратиреоза представлена приступами тонических судорог, которые могут возникать спонтанно или под воздействием любых раздражителей. Для больных с псевдогипопаратиреозом типично отставание в умственном развитии. Среди прочих симптомов псевдогипопаратиреоза отмечается мочекаменная болезнь, гематурия, рвота, развитие лентикулярной катаракты. При псевдопсевдогипопаратиреозе отсутствуют гипокальциемия, гиперфосфатемия, остеомаляция и судорожный синдром.
Диагностика
В типичных случаях псевдогипопаратиреоз диагностируется у детей в возрасте 5-10 лет с учетом характерной симптоматики, лабораторных, рентгенологических данных, генетических тестов. У больных с псевдогипопаратиреозом определяется гипокальциемия, гиперфосфатемия, нормальная или повышенная активность щелочной фосфатазы в крови, увеличенное содержание паратгормона в сыворотке крови; уменьшение экскреции кальция и фосфора с мочой.
Нечувствительность почечных канальцев к паратиреоидному гормону подтверждается с помощью теста, основанного на определении количества выводимых с мочой фосфатов и циклического аденозинмонофосфата. При псевдогипопаратиреозе в ответ на внутривенное введение паратгормона достоверное повышение содержания фосфатов и цАМФ в моче отсутствует. Рентгендиагностика (рентгенография костей и суставов, денситометрия) выявляет специфические изменений в костной ткани.
Для исключения поражения других органов и дифференциальной диагностики псевдогипопаратиреоза от сходных по проявлениям синдромов, проводятся консультации эндокринолога, уролога, невролога, офтальмолога, гинеколога. Дополнительное обследование может включать УЗИ почек и мочевого пузыря, УЗИ щитовидной железы, ЭЭГ, ЭКГ, осмотр глазного дна (офтальмоскопию) и др.
Лечение псевдогипопаратиреоза
При псевдогипопаратиреозе необходима коррекция гипокальциемии, в связи с чем проводится терапия препаратами кальция в дозировках, позволяющих поддерживать нормальную концентрацию кальция в крови. Показан прием витамина D и его активных форм под контролем концентрации кальция в сыворотке крови. Лечение паратиреоидным гормоном не эффективно. Для нормализации концентрации кальция и устранения симптомов вторичного гиперпаратиреоза необходимо соблюдение диеты с ограничением употребления фосфора.
При функциональной недостаточности других желез проводится заместительная терапия соответствующими гормонами. При возникновении судорог показано внутривенное введение растворов кальция.
Прогноз
Своевременная квалификация и рациональная терапия псевдогипопаратиреоза позволяет говорить о положительных прогнозах на жизнь и возможности контроля за течением заболевания. Учитывая генетический характер псевдогипопаратиреоза, целесообразно проведение медико-генетического консультирования для оценки риска появления болезни Олбрайта у потомства.
Синдром олбрайта что это
Синонимы: синдром Олбрайта, фиброзная дисплазия полиостотическая.
Определение. Наследственное заболевание, которое проявляется сочетанием нарушения пигментации кожи с фиброзной дисплазией костей и эндокринной патологией.
Этиология и патогенез. Причиной развития синдрома являются мутации в гене GNAS1, локализованном в локусе 20q13.2. Ген кодирует гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-протеин). Тип наследования неизвестен. Синдром не передается по наследству. Мутации случайные, они происходят во время внутриутробного развития ребенка.
Частота. Синдром встречается относительно редко (1:100000 и 1:1000000 населения).
Возраст и пол. Изменения кожи чаще обнаруживаются у девочек и, как правило, сразу при рождении.
Поражения кожи. Сразу после рождения или вскоре после него на коже появляются светло-коричневые пятна неправильных очертаний типа географической карты, с изрезанными краями в виде «берега Майна», как правило, крупных размеров. Пигментные пятна нередко располагаются участками и более выражены на пораженной стороне, особенно часто — на задней поверхности шеи, спине, бедрах, в поясничной области.
Патология костной ткани. Возникают множественные кистозные очаги остеопороза с участками остеосклероза и гиперостоза (особенно в костях черепа). Это обусловливает патологическую ломкость костей, псевдоартрозы, деформацию костных отверстий, что вызывает неврологическую симптоматику, боль. Длинные кости имеют предрасположенность к искривлению. Деформация черепа и лицевого скелета может быть значительной и сопровождаться снижением зрения и слуха. Поражение костей обычно асимметричное и может быть единственным симптомом заболевания.
Эндокринная патология. У девочек развиваются признаки раннего полового созревания (менструации и вторичные половые признаки часто появляются в возрасте 7 лет). У мальчиков половое развитие нормальное, у них могут быть явления гипергенитализма или атрофии половых желез. У пациентов могут также обнаруживаться гипертиреоз, гиперпаратиреоидизм, гиперпролактинемия, гиперсоматотропизм, синдром Иценко—Кушинга.
Диагноз ставят на основании наличия пятен цвета «кофе с молоком», патологии костной ткани, преждевременного полового развития, гипертиреоза, аномалии надпочечников, акромегалии. При лабораторных исследованиях выявляют повышение уровня гормонов щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, а также гормона роста и пролактина. При рентгенологическом исследовании выявляют фиброзную дисплазию, которая затрагивает несколько костей. При МРТ может выявляться аденома гипофиза. При генетическом тестировании обнаруживают ген GNAS1.
Течение и прогноз. Заболевание клинически неоднородное. Наряду со случаями классической триады признаков, существуют атипичные и неполные формы синдрома. Выраженность симптомов и тяжесть заболевания также сильно изменчивы. С возрастом патология костной ткани прогрессирует. Развитие одной костной патологии по частоте превышает полный симптомокомплекс в 30-40 раз. Злокачественные опухоли встречаются редко (менее 1%). Как правило, обнаруживаются остеосаркомы, особенно на фоне ЛТ, иногда рак щитовидной железы, яичка и молочной железы.
Лечение симптоматическое. Преждевременное половое созревание можно затормозить ингибиторами синтеза эстрогена.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Дерматология»
Синдром Олбрайта как форма фиброзной дисплазии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье представлены результаты клинического наблюдения порока развития костной ткани – фиброзной дисплазии.
Для цитирования. Добротин В.Е. Синдром Олбрайта как форма фиброзной дисплазии // РМЖ. 2015. No 23. С. 1422–1424.
Резюме: в статье представлены результаты клинического наблюдения порока развития костной ткани – фиброзной дисплазии. В настоящее время нет единого подхода к лечению этой нозологии. Большинством авторов отдается предпочтение хирургическому лечению, предлагаемые тактика и объем хирургического вмешательства различны. В приведенном наблюдении у пациентки диагностирован достаточно редкий синдром – синдром Олбрайта. Выполнена гайморотомия доступом через переднюю стенку, что привело к декомпрессии ветвей тройничного нерва. После оперативного вмешательства купировались головные боли, ощущение онемения левой половины лица. Сделан вывод о том, что хирургическое лечение возможно при функциональных нарушениях и выраженном космети- ческом дефекте и не должно быть радикальным.
Ключевые слова: фиброзная дисплазия, болезнь Лихтенштейна, синдром Олбрайта, патология основания черепа, гайморотомия.
Фиброзную дисплазию, или болезнь Брайцева – Лихтенштейна, относят к порокам развития костной ткани вследствие неправильного развития остеогенной мезенхимы. По своей морфологии она близка к истинным опухолям, ее относят к опухолеподобным процессам. Этиология ее связана с мутацией гена, кодирующего α субъединицу G белка в хромосоме 20q13.2-13.3 [1–3]. В 1927 г. В.Р. Брайцев впервые описал эту патологию, назвав ее фиброзной остеодистрофией [4]. А уже в 1937 г. L. Lichtenstein предложил термин «фиброзная дисплазия» [5]. Это доброкачественное заболевание, однако опухоль обладает способностью к быстрому росту, сдавлению и нарушению функции близлежащих органов. Чаще всего развивается у лиц молодого возраста, преимущественно женщин [5, 6]. Составляет около 3% всех опухолей костей, а среди первичных опухолей и опухолеподобных образований челюстей – 7,5% [7, 8]. В исследовании М. Cai проведен ретроспективный анализ 36 случаев поражения костей черепа. У большинства больных поражались лобные кости (52,78%), височные кости были поражены в 30,56% случаев, клиновидные – в 25%, теменные – в 19,44% и орбитальные – в 13,89% [9]. Однако, по другим данным (L.R. Lustig et al.), чаще всего подвергались поражению костные структуры решетчатого лабиринта (71%). Клиновидная кость была поражена в 43% случаев, лобная – в 33%, верхнечелюстная – в 29%, височная – в 24%, теменная – в 14%, затылочная – в 5% [10].
Выделяют моно- и полиоссальную формы фиброзной дисплазии, а также синдром Олбрайта; по характеру поражения – очаговую и диффузную. А.А. Колесов дифференцирует эту патологию на 3 гистологические формы. При первой – основной – форме отмечается разрастание клеточно-волокнистой ткани, на фоне которой разбросаны костные образования в виде немногочисленных балочек. При второй – пролиферирующей – форме вместе с зонами костных балочек на отдельных участках клетки расположены плотно. При третьей – остеокластической – форме обнаруживается большое число остеокластов, собранных в узелки [11].
Монооссальная форма – самая распространенная, встречается в 70% случаев. Чаще всего поражаются ребра и черепно-лицевая область, тогда как остальные отделы скелета сохраняют нормальное строение [12]. Поражение костей может протекать бессимптомно. Полиоссальная форма встречается в 30% случаев.
Наиболее тяжелой формой является синдром Олбрайта, который характеризуется триадой признаков: полиоссальной формой фиброзной дисплазии, преждевременным половым развитием (менархе в возрасте 3 лет) и пигментацией кожи (пятна светло-кофейного цвета, не возвышающиеся над уровнем кожи).
Предполагают, что этиология синдрома Олбрайта связана с неврогенными влияниями и эндокринными сдвигами вследствие врожденных изменений в гипоталамической области. Для него характерна преждевременная продукция гонадотропного гормона передней доли гипофиза на фоне склероза и гиперостоза основания черепа, преимущественно в области турецкого седла [13].
Клиническая картина фиброзной дисплазии разнообразна и зависит от локализации и вовлечения различных структур в патологический процесс. Сроки первичных проявлений фиброзной дисплазии зависят от морфологической структуры диспластической ткани [14]. Трудности в диагностировании фиброзной дисплазии связаны с тем, что заболевание долгое время протекает латентно. Одним из ранних и частых симптомов является головная боль. В дальнейшем, при прогрессировании процесса, появляются жалобы на косметический дефект лицевого черепа, затруднение носового дыхания, экзофтальм, а также онемение лица, амавроз вследствие компрессии лицевого и зрительного нервов, снижение слуха за счет сужения наружного слухового прохода.
Следует отметить разнообразие рентгенологической картины фиброзной дисплазии. Характерны участки разрежения и уплотнения кости, так называемая картина «матового стекла», увеличение кости в объеме, истончение кортикального слоя, а также мелкосетчатый, пятнистый или «ватный» рисунок. При очаговых формах в кости отмечаются очаги просветления овальной формы с характерным ячеистым рисунком [15].
Окончательный диагноз фиброзной дисплазии ставится после биопсии ткани на основании данных гистологического исследования.
В настоящее время не существует единого подхода к лечению этой патологии. По данным литературы, при полиоссальной форме применяют препараты, предотвращающие резорбцию костной ткани, – бисфосфонаты. В ряде исследований был использован памидронат, что привело к улучшению клинической картины, повышению минеральной плотности костей [16–20]. Однако в большинстве случаев выполняется хирургическое вмешательство, объем которого зависит от локализации и распространения поражения, степени выраженности функциональных нарушений, темпов прогрессирования процесса [10, 21–23].
В нашей практике отмечен следующий случай фиброзной дисплазии. Пациентка С. (возраст – 51 год) при поступлении 17.06.2013 г. в УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова предъявляла жалобы на приступы боли в левой лобно-теменно-затылочной области, затруднение дыхания через нос, ухудшение зрения, беспокоящие ее в течение 10 лет. Два года назад присоединились жалобы на ощущение онемения левой половины лица. Лечилась самостоятельно (НПВС, антибиотики) с временным удовлетворительным эффектом. В анамнезе: преждевременное половое развитие (маточные кровотечения в возрасте 3 и 5 лет, менархе в 11 лет).
Объективно: пигментные пятна светло-кофейного цвета в области шеи и верхнего плечевого пояса. Форма наружного носа не изменена. Носовое дыхание умеренно затруднено, больше слева. При риноскопии: перегородка умеренно искривлена влево, слизистая оболочка полости носа розовая, нижние носовые раковины умеренно отечные, после анемизации хорошо сокращаются, отделяемого в носовых ходах нет. Со стороны других ЛОР-органов – без патологии. На КТ околоносовых пазух (ОНП): негомогенное заполнение тканью левой верхнечелюстной, лобной, клиновидной пазух, частично клеток решетчатого лабиринта слева (рис. 1А). Ткань из клиновидной пазухи распространяется в среднюю черепную ямку, с тенденцией к сдавлению вещества мозга и деструкции основания черепа. Соответствует костным структурам различной степени плотности (рис. 1Б). Естественное соустье левой верхнечелюстной пазухи проходимо. Помимо КТ ОНП с целью определения границ распространения патологической ткани в костях черепа больной была проведена остеосцинтиграфия – метод радионуклидной диагностики, основанный на введении, накоплении и регистрации в организме радиофармацевтического препарата, тропного к костной ткани. На остеосцинтиграмме определялась патологическая гиперфиксация индикатора в костях черепа – области носовой кости с переходом на нижнюю стенку левой орбиты, левую височную кость, верхнюю стенку орбиты и верхнюю челюсть, левую часть затылочной кости, а также в ребрах, верхних и нижних конечностях слева, грудном отделе позвоночника (рис. 2).
Больная обследована терапевтом. Патологии со стороны внутренних органов не выявлено. Проведено дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, при котором атеросклеротических изменений экстракраниальных отделов БЦА не наблюдалось. Выявлен вариант развития левой позвоночной артерии (гипоплазия, вхождение в канал на уровне С5). Больная консультирована неврологом. Отмечена гипостезия левой половины лица. Заключение: болезнь Брайцева – Лихтенштейна (фиброзная дисплазия околоносовых пазух). Заключение окулиста: пресбиопия, заднекапсулярная катаракта.
24.06.2013 г. была выполнена операция – гайморотомия. Доступ через переднюю стенку. Верхние и заднелатеральные отделы пазухи были заполнены губчатой костной тканью, которая по возможности была удалена. В средних и медиальных отделах пазухи ткань удалена фрагментами. В альвеолярном отростке определялась полость в виде пещеры с гладкими стенками без какого-либо патологического содержимого. Через нижний носовой ход было сформировано соустье с верхнечелюстной пазухой диаметром 7 мм. После оперативного вмешательства купировались головные боли, ощущение онемения левой половины лица, что, очевидно, связано с декомпрессией ветвей тройничного нерва. Диагноз «фиброзная дисплазия» подтвержден гистологическим исследованием.
Жалобы на приступы боли в левой лобно-теменно-затылочной области, затруднение дыхания через нос, ухудшение зрения, ощущение онемения левой половины лица; анамнез: преждевременное половое развитие; объективные данные: пигментные пятна светло-кофейного цвета в области шеи и верхнего плечевого пояса; результаты КТ: негомогенное затемнение околоносовых пазух слева, распространяющееся в среднюю черепную ямку, с тенденцией к сдавлению вещества мозга и деструкции основания черепа; данные остеосцинтиграфии: патологическая гиперфиксация индикатора в костях черепа, а также в ребрах, верхних и нижних конечностях слева, грудном отделе позвоночника позволили поставить больной С. диагноз: «фиброзная дисплазия, синдром Олбрайта».
С учетом относительно доброкачественной природы заболевания и данных литературы о наблюдении больных в послеоперационном периоде хирургическое лечение не должно быть радикальным, т. к. это провоцирует активный рост патологической ткани. Операция должна быть направлена на сохранение существующих функций. Оперативное вмешательство возможно при функциональных нарушениях и выраженном косметическом дефекте. Фиброзная дисплазия является редким заболеванием, однако современные методы визуализации упрощают диагностику.
Псевдогипопаратиреоз (наследственная остеодистрофия Олбрайта): сложности дифференциально-диагностического поиска. Клиническое наблюдение
Опубликовано в журнале: «Практика педиатра» Октябрь, 2014.
Е.В. Тозлиян, педиатр-эндокринолог, генетик, к. м. н., И.В. Шулякова, невролог, к. м. н.,
обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, г. Москва
Ключевые слова: дети, псевдогипопаратиреоз, наследственная остеодистрофия Олбрайта, ожирение, гипокальциемия, диагностика, резистентность к паратиреоидному гормону.
Keywords: children, pseudohypoparathyroidism, Albright hereditary osteodystrophy, obesity, hypocalcemia, diagnostics, parathyroid hormone resistance.
Псевдогипопаратиреоз (греч. pseudes – ложный + гипопаратиреоз; синоним: наследственная остеодистрофия Олбрайта, синдром «яванской курицы») – редкое наследственное заболевание костной системы, имитирующее гипопаратиреоз и характеризующееся нарушением обмена кальция и фосфора; часто сопровождается задержкой умственного и физического развития. Заболевание описано впервые американским врачом-эндокринологом Albright F. в 1942 году [1]. Распространенность заболевания составляет 7,9 на 1 млн человек [2].
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Псевдогипопаратиреоз (ПГП) – генетически гетерогенное заболевание. Данные о типе наследственной передачи противоречивы: как X-сцепленный доминантный [3], так и аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный типы [4]. В большинстве случаев развитие наследственной остеодистрофии Олбрайта связано с мутациями в расположенном на хромосоме 20 локусе 20q13 гена GNAS1 (Patten et al., 1990), кодирующего белок Gs-альфа, связанного с рецептором паратиреоидного гормона (ПТГ) [5]. Подобный фенотип выявлен и у больных с интерстициальной делецией длинного плеча хромосомы 2 локуса 2q37 [6, 7].
ПАТОГЕНЕЗ
В основе патогенеза псевдогипопаратиреоза лежит генетически обусловленная резистентность почек и скелета к действию парат-гормона в результате дефекта комплекса «специфический циторецептор – паратгормон – аденилатциклаза», что нарушает процесс образования в почках циклического 3′-, 5′-аденозинмонофосфата (цАМФ), являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы. Псевдогипопаратиреоз является генетически гетерогенным заболеванием. У части больных дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон (тип 1А псевдогипопаратиреоза), у других отмечается дефект нуклеотидсвязывающего белка, локализованного в липидном бислое клеточной мембраны и функционально связывающего рецептор с аденилатциклазой (тип 1B псевдогипопаратиреоза). У некоторых больных наблюдается ферментативная недостаточность самой аденилатциклазы (псевдогипопаратиреоз 2-го типа). Дефицит цАМФ, получающийся вследствие этих дефектов, ведет к нарушению синтеза специфических белков, определяющих биологический эффект паратгормона. Таким образом, теряется чувствительность органов-мишеней к паратгормону [8].
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В настоящее время выделяют 4 клинические формы патологии: типы 1А, 1В, 1С и 2. Знание их клинико-биохимических особенностей и данных генетических исследований позволяет провести дифференциальную диагностику в рамках самой нозологической формы.
Общими признаками, позволяющими заподозрить заболевание, являются диспропорциональность физического развития, низкий рост (до карликовости) за счет укорочения нижних конечностей (фото 1), брахидактилия (фото 2), круглое «лунообразное» лицо (фото 3). Иногда наблюдаются экзостозы и аплазия зубов.
Фото 1.
Внешний вид ребенка с остеодистрофией Олбрайта
(особенности фенотипа, низкий рост за счет укорочения нижних конечностей)
Фото 2.
Особенности костной системы у больного
с остеодистрофией Олбрайта
(брахидактилия – укорочение пальцев)
Фото 3.
Особенности фенотипа ребенка
с остеодистрофией Олбрайта
(круглое «лунообразное» лицо)
Патогномоничным признаком считается резкое укорочение I, III и V пястных и плюсневых костей (особенно III и IV), вследствие чего II пальцы на кистях и стопах оказываются длиннее остальных, а при сжатии кисти в кулак отсутствуют выпуклости в области IV и V пястно-фаланговых суставов – так называемый брахиметафалангизм. Выявляются также короткие широкие фаланги, утолщение свода черепа и деминерализация костей (остеопороз), ожирение [10, 11].
Умственная отсталость (чаще умеренной степени выраженности) обнаруживается примерно у 20% больных. По данным некоторых авторов [7, 9], олигофрения встречается в 70% случаев при наличии гипокальциемии и в 30% случае при нормокальциемии. Психические процессы у больных замедлены. В неврологическом статусе нередко отмечаются моторная неловкость, невротические реакции: страхи, тревога, беспокойство, плохой сон, повышение рефлексов, судороги, носящие тетанический характер и обусловленные гипокальциемией, иногда судорожные пароксизмы. Описаны также миопатические симптомы: мышечная утомляемость, мышечная слабость. Часто наблюдаются экстрапирамидные нарушения: хореиформные гиперкинезы, атетоз, лицевой гемиспазм, паркинсонизм, в отдельных случаях имеют место эпилептические пароксизмы, мозжечковые симптомы: атаксия, нарушение координации.
Нередко определяются кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты (грудь, живот, пяточные сухожилия), при гистологическом исследовании которых – osteoma cutis (Izraeli et al., 1992), мозге (базальные ганглии). Важно отметить, что кальцификаты могут быть уже при рождении. Вследствие гипокальциемии обычно развивается катаракта и возникают дефекты эмали зубов.
ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1А
имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Ген псевдогипопаратиреоза типа 1А – GNAS1 – локализован на длинном плече хромосомы 20, в локусе 20q13.2. Развитие заболевания связано с дефицитом гуанин-нуклеотид-связывающего белка (Gs-белок). При этом ПТГ, связываясь с рецепторами тканей-мишеней, не способен активизировать циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и вызвать тканевой ответ. Вероятно, подобный механизм лежит в основе развития нечувствительности тканей других органов и эндокринных желез (гипофункция щитовидной железы, гонад, гипофиза, сахарный диабет, а также сниженный ответ печени на введение глюкагона), наблюдаемой при псевдогипопаратиреозе типа 1А. При данном типе патологии не наблюдается характерной для нормы повышенной экскреции цАМФ с мочой в ответ на экзогенное введение ПТГ. Заболевание диагностируется чаще в возрасте 5–10 лет. У больных наблюдаются низкий рост, короткая шея, круглое лицо, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей (чаще укорочение IV и реже II пальцев) – так называемый брахи-метафалангизм. Отмечаются кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты, которые могут выявляться уже при рождении; нередко наблюдается одновременное вовлечение других эндокринных желез: щитовидной железы (гипофункция), гонад, поджелудочной железы (сахарный диабет). Вследствие гипокальциемии нередко развиваются катаракта и дефект эмали зубов. В качестве дифференциально-диагностического теста отличия ПГП типа 1А от гипопаратиреоза: отсутствие клинического эффекта от парентерального введения ПТГ в виде подъема уровня кальция в крови и увеличения почечной экскреции фосфора с мочой (фосфатурический эффект).
При биохимическом исследовании выявляются гипокальциемия, гиперфосфатемия, увеличение уровня паратиреоидного гормона в крови, гипофосфатурия. Уровень Gs-белка в крови снижен. При рентгенологическом исследовании костной системы обнаруживаются укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, генерализованная деминерализация, утолщение костей свода черепа.
ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1B
имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако не исключен доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Необходимо иметь в виду наблюдающуюся иногда неполную пенетрантность гена болезни и возможность скрытого носительства патологии. Поэтому рекомендуется клиническое (выявление субклинического течения болезни) и биохимическое обследование (определение уровней кальция, фосфора, ПТГ крови) предполагаемых носителей заболевания. ПГП типа 1В обусловлен дефицитом тканевых рецепторов к паратиреоидному гормону в органах-мишенях и ограниченной резистентностью к паратгормону. Клиническая картина сходна с клиникой типа 1А, но отсутствует поражение других эндокринных желез, реже встречается остеодистрофия.
У больных отсутствует реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой, однако, в отличие от типа 1А, уровень Gs-белка в крови нормален. Женщины поражаются чаще мужчин, однако тяжесть заболевания может быть одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1С
некоторые авторы отождествляют с псевдо-псевдогипопаратиреозом (ППГП), описанным Albright F. в 1952 году. Характеризуется свойственной ПГП клинической картиной, однако уровни кальция, фосфора в крови и моче остаются в пределах нормы. Показатели ПТГ и Gs-белка в крови также сохраняются на нормальном уровне. У некоторых больных с ПГП типа 1С обнаруживаются делеции de novo на хромосоме 2 [6, 7]. Не исключено, что этот вариант болезни является подтипом ПГП типа 1А.
ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 2
клинически сходен с другими типами заболевания, однако имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Не исключено существование и аутосомно-доминантных форм патологии. Патогенез развития связан с внутриклеточной резистентностью к цАМФ. ПТГ при этом связывается с рецепторами и вызывает нормальную ответную реакцию клеток на ПТГ в виде увеличения экскреции цАМФ. Внутриклеточная нечувствительность к цАМФ, однако, не позволяет осуществиться полной реализации действия ПТГ. При этом сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой. Высказывается мнение, что ПГП типа 2 может быть связан с дефицитом витамина D [12].
Таким образом, выделенные типы ПГП клинически характеризуются пониженной чувствительностью органов-мишеней к ПТГ, однако различаются патогенетическими механизмами формирования нечувствительности тканей.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторным дифференциально-диагностическим тестом может служить характер почечной экскреции цАМФ в ответ на введение ПТГ: повышенная экскреция цАМФ отмечается при типе 2 и ее отсутствие – при типе 1. Диагноз подтверждается обнаружением сниженного уровня гуанин-нуклеотидсвязывающего белка (Gs-белок) в крови (в среднем в 1,5–2 раза) по сравнению с нормой. Гипокальциемия, как правило, сочетается с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Уровень ПТГ повышен; при 1C-типе уровень ПТГ в норме, что дало основание для названия «псевдогипопаратиреоз». При рентгенологическом исследовании костной системы обнаруживаются укорочение пястных и плюсневых костей, нередко генерализованная деминерализация (остеопороз), утолщение костей свода черепа. В дерматоглифическом рисунке отмечается смещение осевого ладонного трирадиуса.
Критерии диагноза:
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
Лечение при гипокальциемии заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. Большое значение имеет терапия витамином D. В настоящее время применяют активные метаболиты витамина D – оксидевит, 1-альфа-Д3, кальцитрин и др. в дозе 1–2 мкг/сутки с положительным результатом (увеличение содержание кальция в крови, уменьшение проявлений судорожного синдрома). Эффективен также тахистин (0,5–1,5 мг/сутки). Данный препарат увеличивает всасывание кальция в кишечнике и тем самым способствует повышению уровня кальция в крови. Противосудорожная терапия используется как дополнительное лечение. На интеллектуальное развитие лечение не оказывает заметного действия, но наряду с уменьшением симптомов судорожного синдрома наблюдается регресс неврологических проявлений (подкорковых нарушений, хореиформных гиперкинезов, атетоза и др.). Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль концентрации кальция в крови каждые 3–7 дней в течение первых 2 недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2–3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2–3 месяца. Диета с ограничением фосфора помогает нормализовать как концентрацию фосфора, так и содержание кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпаратиреоза. При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную терапию соответствующими гормонами.
Лечение паратгормоном неэффективно. Для купирования судорожных приступов внутривенно вводят 10%-ный раствор кальция хлорида или кальция глюконата; внутрь – 5–10%-ный раствор кальция хлорида по 1 столовой ложке 3–4 раза в день: кальция глюконат, кальция лактат – до 10 г в день.
ПРОГНОЗ для жизни определяется выраженностью судорожного синдрома.
ПРОФИЛАКТИКА болезни основывается на данных медико-генетического консультирования.
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
При медико-генетическом консультировании следует исходить из аутосомно-доминантного типа наследования и высокого (50%) риска повторения заболевания в семье при унаследованных формах. С целью идентификации характера типа наследования необходимо проводить тщательное обследование родителей, так как синдром может проявляться минимальными клиническими симптомами. В настоящее время разработана и совершенствуется молекулярно-генетическая диагностика заболевания путем типирования мутаций в гене GNAS1 на хромосоме 20. Разрабатываются способы пренатальной диагностики заболевания в целом и отдельных его типов.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Мальчик Г., 14,5 лет (фото 4), поступил в Научно-исследовательский клинический институт педиатрии с диагнозом: дегенеративное заболевание нервной системы? врожденная наружная гидроцефалия; симптоматическая эпилепсия; наследственный синдром? болезнь накопления? метаболическая энцефалопатия; субклинический гипотиреоз; низкорослость смешанного генеза; когнитивные нарушения.
Жалобы при поступлении на интенсивные приступообразные головные боли, локализующиеся в лобной области и сопровождающиеся рвотой, которая приносит облегчение, снижение памяти и успеваемости в школе, судорожные приступы, во время которых происходит подергивания в правой руке.
Фото 4.
Ребенок Г., 14,5 лет, с остеодистрофией Олбрайта
(особенности фенотипа, низкий рост, укорочение конечностей, брахидактилия)
Анамнез семейный: родители – армяне по национальности, не состоящие в кровном родстве и не имеющие профессиональных вредностей. В родословной случаев психических заболеваний, эпилепсии, задержки в развитии – не отмечалось. Сибс, сестра 17 лет – со слов – здорова.
Анамнез жизни и заболевания: мальчик от 2-й беременности, протекавшей без особенностей, роды вторые, в срок, физиологические, масса при рождении – 3100 г, длина – 51 см. Закричал сразу, оценка по шкале Апгар – 7/9 баллов. Ухудшение состояния на 3-и сутки – судороги неонатальные, купированы в роддоме. Ранний постнатальный период – без особенностей. Отмечалась незначительная темповая задержка моторного развития на первом году жизни, самостоятельная ходьба с 1 года 3 мес. В связи с чем наблюдался неврологом с диагнозом: органическое поражение ЦНС; врожденная гидроцефалия; неонатальные судороги; фебрильные судороги в анамнезе.
Получал диакарб, финлепсин. Дебют приступов с 1 года 11 мес. – асимметричные, тонические в виде напряжения правой руки и ноги, с заведением глаз, до 2 мин., без потери сознания, частые до 10 эпизодов в сутки. Получал депакин нерегулярно. На фоне самостоятельной отмены – однократный тонический статус. В 2 года проведена по месту жительства КТ головного мозга, где выявлены единичные очаги демиелинизации в затылочных долях.
Консультирован нейрохирургом, рекомендовано консервативное лечение. С 3 лет отмечается задержка психоречевого развития, рекомендовано наблюдение психиатра.
С 4–5 лет родители стали отмечать деформацию и укорочение пальцев стоп и кистей, в особенности II–IV пальцев симметрично на руках и ногах, снижение ростовых показателей. В 8 лет заключение логопеда – общее нарушение речи 2–3-го уровня, рекомендовано обучение в специализированной школе. В этом же возрасте осмотр генетиком по месту жительства, заключение: наследственная болезнь обмена? рекомендовано исследование аминокислот крови, изменений не было выявлено; окончательное заключение: данных за наследственное заболевание обмена не выявлено; гипохондроплазия; рекомендовано лечение невролога и эндокринолога.
Таблица.
Профиль психического развития ребенка Г., 14,5 лет (IQ = 68)
В возрасте 8 лет консультирован эндокринологом по поводу задержки роста и развития. При рентгенологическом исследовании кистей рук отмечены особенности: средние, основные фаланги и пястные кости укорочены, утолщены; диагноз рентгенолога – ахондроплазия.
Неоднократно обследуется по месту жительства в неврологическом стационаре. В 12 лет появились судорожные приступы без потери сознания с подергиванием правой руки, носящие серийный характер, назначена противосудорожная терапия (депакин), частота приступов значительно сократилась. В 13 лет проведена МРТ головного мозга с контрастированием – симметричные изменения в основании височных долей на уровне ядер в виде повышения МР-сигнала, что характерно для токсических (марганец) или метаболических (медь, железо) энцефалопатий.
Вновь осмотрен в возрасте 13 лет 3 мес. эндокринологом, при исследовании тиреоидного профиля выявлено повышение тиреотропного гормона (ТТГ), диагностирован субклинический гипотиреоз, назначен L-тироксин.
При анализе амбулаторной карты ребенка и документации по месту жительства исследование кальция и фосфора проводилось однократно, в возрасте 1,5 лет, отмечалась гипокальциемия, но по данному поводу дообследование не проводилось. Учитывая неопределенность диагноза по месту жительства, генетиком ребенок направлен в Москву, в Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, с целью уточнения диагноза.
Данные объективного исследования:
Рост – 143 см, масса – 43 кг.
Физическое развитие очень низкое, гармоничное, телосложение диспропорциональное за счет укорочения конечностей. Sds роста соответствует –2,8 отклонениям от нормы (норма –2+2).
Особенности фенотипа: круглое лицо, короткая шея, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкое переносье, высокий лоб, брахидактилия, укорочение IV и V пястных и плюсневых костей (фото 5). По внутренним органам – без особенностей. Половое развитие – Tanner III–IV стадия (что соответствует возрасту).
Данные лабораторных и функциональных исследований:
Клинический анализ крови и мочи – норма.
Биохимический анализ крови: общий кальций – 1,39 (норма 2,02–2,6 ммоль/л), кальций ионизированный – 0,61 (норма 1,13–1,32 ммоль/л), фосфор неорганический – 3,66 (норма 0,86–1,56 ммоль/л), остальные показатели в пределах нормы.
Биохимический анализ мочи: почечная экскреция фосфатов снижена – 11,5 ммоль/л (норма 19–32 ммоль/л).
Тиреоидный профиль: ТТГ – 11,75 (норма 0,4–4,0 мкМЕ/мл), свободный Т4 – 0,49 (норма 1,0–1,8 нг/дл).
Паратиреоидный гормон – 499 (норма 12– 65 пг/мл), СТГ – 7 нг/мл (норма 7–10 нг/мл), соматомедин-С – 250 нг/мл (норма 88–360 нг/мл).
УЗИ внутренних органов – без особенностей.
ЭКГ – миграция суправентрикулярного водителя ритма на фоне регулярной ЧСС 71– 80 уд/мин. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушение процесса реполяризации в миокарде задней стенки левого желудочка (снижение з.Т III, аVF).
R-графия позвоночника – правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника 1-й степени, выраженный остеопороз.
R-графия кистей рук с захватом предплечий – укорочение и расширение концевых и средних фаланг. Костный возраст – 13,5– 14 лет.
ЭЭГ-паттернов эпилептической активности не зарегистрировано.
МРТ головного мозга – МР-картина множественных субкортикальных очагов повышенного МР-сигнала в лобных долях, наружная компенсированная гидроцефалия с атрофией вещества головного мозга.
МСКТ головного мозга – симметричные участки обызвествления лентиформных ядер. Диффузные гиперденсивные участки в таламусах, хвостатых ядрах с участком обызвествления справа. Множественные точечные обызвествления покровных мягких тканей черепа.
Аудиограмма – без патологии.
ДНК-диагностика в гене GNAS1 – в работе.
Консультации специалистов:
Эндокринолог – наследственная остеодис-трофия Олбрайта типа 1А (псевдогипопара-тиреоз). Первичный гипотиреоз, неполная медикаментозная компенсация.
Окулист – катаракта полная вторичная. Рекомендовано оперативное лечение.
Психолог – когнитивные нарушения (психологический профиль ребенка представлен в табл.).
Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности дифференциально-диагностического поиска, важность своевременного исследования простых биохимических параметров (при эпилепсии обязателен неоднократный скрининг показателей фосфорно-кальциевого обмена), исходы поздней диагностики генетически детерминированного заболевания, необходимость интегрировать отдельные признаки в общий фенотип того или иного патологического состояния для целенаправленной своевременной диагностики отдельных форм наследственных заболеваний. Своевременная диагностика, уточнение генеза каждого синдрома особенно важны, так как позволяют найти оптимальный подход к лечению этих состояний, профилактике возможных осложнений (вплоть до инвалидности ребенка); предупреждение повторного возникновения наследственных болезней в пораженных семьях (медико-генетическое консультирование). Это диктует необходимость врачам различных специальностей четко ориентироваться в потоке наследственно обусловленной патологии.
Список литературы находится в редакции.