С чем сделать ингаляции при коронавирусе можно
Научные публикации
Небулайзерная терапия в условиях COVID-19
Ирина Широкова, «Ремедиум», Юлия Прожерина, к.б.н., «Эр Эм Аналитика»
Небулайзерная терапия – один из самых надежных и доступных для пациентов всех возрастов методов лечения заболеваний дыхательных путей. Между тем, несмотря на явные достоинства небулайзерной терапии и все большее признание, которое она получает, в период пандемии COVID-19 возникли серьезные разногласия относительно целесообразности применения небулайзеров из-за риска инфицирования коронавирусом. Мы попытались разобраться в этом вопросе.
Задачи, возможности и преимущества небулайзеров
Согласно оценкам специалистов, небулайзерная терапия, основанная на эффекте преобразования жидких форм ЛС в мелкодисперсную фракцию, – самый эффективный способ лечения с помощью ингаляций и доставки лекарственного средства непосредственно в дыхательные пути. Наиболее широкое применение данный метод получил у пациентов с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Небулайзерную терапию также используют у больных острыми респираторными заболеваниями, у пациентов, страдающих бронхиолитом, бронхоэктазией, муковисцидозом, легочной гипертензией [1, 2]. Успешное проведение ингаляционной терапии зависит как от правильного выбора препарата, так и от способа доставки лекарства в дыхательные пути. К основным типам систем доставки относятся дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ), жидкостные ингаляторы (soft mist inhalers) и небулайзеры.
Практика показала, что небулайзерная терапия в ряде случаев оказалась эффективнее лечения с использованием портативных устройств. Небулайзеры решают проблемы координации вдоха и ингаляции, увеличивают депозицию лекарственного вещества в дыхательных путях, обеспечивая тем самым гарантированное поступление в легкие достаточной дозы препарата [1].В зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, выделяют следующие типы небулайзеров:
1) компрессорные (струйные), использующие струю газа;
2) ультразвуковые, использующие энергию колебаний пьезокристалла;
3) мембранные (электронно-сетчатые), использующие вибрирующую мембрану или пластину с множественны-ми микроскопическими отверстиями, через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция [1].
Создание электронно-сетчатых (mesh) ингаляторов стало значительным шагом на пути усовершенствования небулайзерных систем. Несмотря на малые размеры, эти ингаляторы создают высокую респирабельную фракцию частиц аэрозоля (более 70% частиц имеют размер менее 5 мкм). Приборы обеспечивают короткое время ингаляции (примерно 3 мин) и минимальные потери лекарства в окружающую среду за счет пространственного накопителя и системы клапанов в распылителе, что делает терапию более эффективной и в то же время экономичной [3].
Возможные риски и рекомендации регулирующих органов
Вспышка коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) вызвала и продолжает вызывать споры о безопасности при-менения нейбулайзеров в условиях пандемии.Авторы ряда зарубежных публикаций обращают внимание на риск появле-ния опасных выбросов (аэрозолей и капель как источника респиратор-ных патогенов) в ходе проведения аэрозольной терапии, являющейся важной частью клинического ведения пациентов с респираторными заболе-ваниями. Так, в материале, размещенном на сайте Национального центра биотехнологической информации (NCBI), сообщается, что доставка аэрозольных препаратов пациентам с COVID-19 может усугубить ситуацию с распространением нового корона-вируса среди медицинских работни-ков, непосредственно оказывающих помощь пациентам с подтвержденным диагнозом COVID-19 в стационарных условиях.
Другой проблемой является дефицит информации в этой области клинической практики. Поэтому, советуют эксперты, очень важно объяснять врачам и пациентам, как следует применять аэрозольные препараты пациентам с COVID-19 (с легкой, средней и высокой интенсивностью), чтобы защитить персонал от воздействия выдыхаемого пациентом воздуха. Для минимизации риска заражения рекомендуется: использовать mesh-небулайзеры, вставлять фильтры в небулайзерную систему непосредственно перед ингаляцией, а в случаях, когда больной бодрствует и может выполнять определенные дыхательные процедуры, использовать ДАИ под давлением или ДПИ для доставки аэрозольных препаратов. В ситуации когда пациенты с острой дыхательной недостаточностью не могут генерировать адекватный поток вдоха, следует использовать небулайзеры с присоединенным мундштуком или носовой канюлей [4]. Следует отметить, что в руководстве «Аэрозоль-генерирующие процедуры и пациенты с подозрением на инфекцию или с подтвержденным COVID-19» Департамента здравоохранения Миннесоты (MDH) от 5 мая 2020 г. (рекомендации MDH в целом согласуются с рекомендациями центров по контролю заболеваний (CDC)) упоминается обзорная статья 2012 г., в которой говорится об отсутствии существенных доказательств риска передачи заражения патогенами при использовании небулайзеров.
Там же размещена информация о том, что в действующем в Великобритании руководстве по профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 небулайзеры не перечислены среди потенциальных источников заражения. Это связано с тем, что распыление лекарственного раствора до аэрозоля происходит в камере, и только потом осуществляется его подача в дыхательные пути больного. Согласно руководству MDH, небулайзерная терапия, вероятно, представляет меньший риск заражения, чем другие аэрозоль-генерирующие процедуры. В то же время возможна генерация вирусного аэрозоля с близкого расстояния. С целью минимизации этого потенциального риска MDH рекомендует медработникам использовать во время терапии средства защиты (надевать респиратор или маску, защитные очки, перчатки и халат), закрывать дверь помещения, в котором пациент применяет небулайзер. После подготовки больного к проведению небулайзерной терапии медикам следует отойти на безопасное расстояние (6 футов
1,8 м) от пациента либо находиться за дверью [5].
Препарат, применяемый для лечения бронхиальной астмы, эффективен при новой коронавирусной инфекции
Бронхиальная астма повышает риск тяжелого течения COVID-19. Однако, согласно последним исследованиям, используемые для лечения астмы ингаляционные глюкокортикостероиды, в частности будесонид, могут оказывать протективный эффект и снижать риск осложнений.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) указывают, что пациенты с бронхиальной астмой имеют повышенный риск тяжелого течения коронавирусной инфекции [1]. Однако терапия глюкокортикостероидами ассоциируется с меньшим количеством осложнений COVID-19 не только для астматиков, но и для всех остальных пациентов.
В США было выполнено многоцентровое исследование, в котором сравнили данные 562 пациентов с COVID-19, с диагнозом бронхиальная астма, и 2686 сопоставимых по возрасту, полу и дате постановки диагноза COVID-19 пациентов без астмы. В результате было показано, что обе исследуемые группы нуждались в госпитализации с одинаковой частотой (21% пациентов с астмой и 18% – без астмы), а потребность в искусственной вентиляции легких составила 3% и 4%, соответственно. Умерло 7 (1%) пациентов с астмой и 69 (3%) без астмы. Ни у одного из 44 госпитализированных пациентов с тяжелой формой астмы не было летального исхода в связи с COVID-19 [2].
Другой недавний анализ 15 исследований из разных стран не выявил повышенного риска тяжелого течения и смертности среди пациентов с бронхиальной астмой и коронавирусной инфекцией [3]. Исследователи предположили, что ингаляционные глюкокортикостероиды, применяемые для лечения бронхиальной астмы, могут оказывать в данном случае протективный эффект.
Эта гипотеза легла в основу исследования STOIC, которое было выполнено на базе Оксфордского Университета [4]. В исследовании было рандомизировано 146 амбулаторных пациентов с подтвержденным COVID-19, 139 пациентам была проведена статистическая оценка результатов. 70 пациентов принимали дважды в день 800 мкг ингаляционного глюкокортикостероида будесонида (Пульмикорт® Турбухалер®, АстраЗенека). Контрольная группа (69 пациентов) получала стандартное лечение. Терапию начинали в первые 7 суток от начала заболевания и продолжали по необходимости до 28 дней.
В результате исследования было показано, что раннее применение будесонида на 90% снижало потребность в неотложной помощи и госпитализации у пациентов с COVID-19. Применение будесонида также ассоциировалось с сокращением времени до выздоровления. Среднее время до выздоровления составило 8 суток в группе будесонида и 11 суток в группе стандартной терапии. Симптомы на 14 и 28 день терапии сохранялись у меньшего числа пациентов, получавших будесонид. Длительность гипоксии в течение первых 14 дней наблюдения (количество дней с сатурацией кислорода в крови ≤94%) составила 19% и 22% в группах будесонида и стандартного лечения, соответственно.
Авторы исследования сочли эти результаты очень многообещающими и намерены проверить их в более крупных исследованиях.
«Во всем мире стартовали программы массовой вакцинации, но мы не знаем, сколько потребуется времени для их реализации. Меня очень воодушевляет, что относительно безопасное, доступное и хорошо изученное лекарство может снизить риск осложнений и помочь миллиардам людей, не имеющим доступа к медицинской помощи в стационаре», — сообщила главный автор исследования, профессор Мона Бафадхель (Mona Bafadhel) [5].
Лекарства для небулайзерной терапии и ингаляций
Группы ингаляционных препаратов:
Не рекомендуются использовать для небулайзеров:
Растворы для ингаляций при лечении детей:
Бронходилятаторы (препараты, которые расширяют бронхи)
Беродуал (фенотерол и бромид ипратропиума раствор для ингаляций)
Взрослым и детям старше 12 лет – 2 мл (40 капель) препарата на 1 ингаляцию, до 4 раз в день
Детям от 6 до 12 лет – 1 мл (20 капель) препарата на 1 ингаляцию, до 4 раз в день
Детям до 6 лет – 0,5 мл (10 капель) препарата на 1 ингаляцию, до 3 раз в день
Атровент (бромид ипратропиума 0,025% раствор для ингаляций)
Взрослым и детям старше 12 лет – 0,5 мг (40 капель) на 1 ингаляцию, 3–4 раза в день
Детям 6–12 лет – 0,25 мг (20 капель) на 1 ингаляцию, 3–4 раза в день
Детям до 6 лет – по 0,1–0,25 мг (8-20 капель) на 1 ингаляцию, 3–4 раза в день (под наблюдением врача).
Рекомендованную дозу перед применением разводят физиологическим раствором до объема 4 мл.
АЦЦ (ацетилцистеин 10% раствор для инъекций)
Взрослым и детям старше 12 лет – 3 мл препарата на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Детям от 6 до 12 лет – 2 мл препарата на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Детям от 2 до 6 лет – 1-2 мл препарата на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Рекомендуемую дозу препарата необходимо развести с физиологическим раствором в соотношении 1:1.
Взрослым и детям старше 6 лет – 2-3 мл раствора на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Детям от 2 до 6 лет – 2 мл раствора на 1 ингаляцию 1-2 раза в день
Детям до 2 лет – 1 мл раствора на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Для приготовления ингаляционного раствора необходимо развести дозу препарата с физиологическим раствором в соотношении 1:1
Нарзан, Боржоми (слабощелочные минеральные воды)
На 1 ингаляцию используют 3-4 мл минеральной воды, 2-4 раза в день.
Перед ингаляцией минеральную воду следует отстоять до дегазации.
Для приготовления ингаляционного раствора препарат необходимо предварительно развести в физиологическом растворе:
Для взрослых и детей старше 16 лет – в соотношении 1:1 (на 1 мл препарата 1 мл физраствора)
Для детей от 6 до 16 лет – в соотношении 1:2 (на 1 мл препарата 2 мл физраствора)
Для детей от 2 до 6 лет – в соотношении 1:3 (на 1 мл препарата 3 мл физраствора)
На 1 ингаляцию используют 3-4 мл полученного раствора, 3 раза в день.
Мукалтин (таблетки на основе экстракта корня алтея)
Для приготовления ингаляционного раствора необходимо 1 таблетку растворить в 80 мл физиологического раствора до полного растворения таблетки без оставления осадка
На 1 ингаляцию используют 3-4 мл полученного раствора, 3 раза в день.
Взрослые/пожилые и дети старше 12 лет – 1 мг на 1 ингаляцию, 1-3 раза в день
Дети от 6 мес. и до 12 лет – 0,25 мг на 1 ингаляцию, 1-3 раза в день
Этот препарат не используют в ультразвуковых небулайзерах. Если разовая доза препарата меньше 2 мл, то необходимо добавить физиологический раствор для увеличения объема раствора до 2 мл.
Суточная доза препарата:
0,25 мг/мл – 1 мл по 0,25 мг/мл
0,5 мг/мл – 2 мл по 0,25 мг/мл
0,75 мг/мл – 3 мл по 0,25 мг/мл
1 мг/мл – 4 мл по 0,25 мл/мг или 2 мл по 0,5 мг/мл
1,5 мг/мл – 3 мл по 0,5 мг/мл
2 мг/мл – 4 мл по 0,5 мг/мл\
Дексаметазон (0,4% раствор для инъекций, 4 мг/мл)
На 1 ингаляцию используют 0,5 мл (2 мг) препарата, до 4 раз в день.
Для приготовления ингаляционного раствора добавляют к рекомендуемой дозе 3 мл физиологического раствора.
Фурацилин (нитрофурал 0,024% водный раствор, 1:5000)
Для ингаляции используют готовый раствор фурацилина по 4 мл на 1 ингаляцию 2 раза в день. Раствор приготавливается и покупается в аптеке, также можно приготовить раствор самостоятельно, растворив 1 таблетку фурацилина в 100 мл физиологического раствора до полного растворения таблетки без осадка.
Гентамицин (4% раствор сульфата гентамицина для инъекций, 40 мг/мл)
Взрослым и детям старше 12 лет – 0,5 мл (20 мг) препарата на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Детям от 2 до 12 лет – 0,25 мл (10 мг) препарата на 1 ингаляцию, 1-2 раза в день
Для приготовления ингаляционного раствора к дозе препарата следует добавить 3 мл физиологического раствора.
Мирамистин (0,01% раствор)
Взрослым и детям старше 12 лет для ингаляции используют готовый 0,01%-ный раствор мирамистина по 4 мл на 1 ингаляцию 3 раза в день.
Детям до 12 лет для приготовления раствора для ингаляций препарат следует развести физиологическим раствором в соотношении 1:2.
Ученые оценили эффективность и опасность ингаляции против коронавируса
Специалисты предупреждают о риске паровой терапии для детей
Проведенное итальянскими учеными исследование усилило споры о паровой терапии при коронавирусе. Хотя исследователи утверждают, что старое доброе домашнее средство может ускорить выздоровление, их выводы считаются пока только предварительными. А педиатры предупреждают, что паровая терапия чревато значительным увеличением числа детей с ожогами.
Вдыхание пара может снизить вирусную нагрузку и ускорить выздоровление от COVID-19, но это может сработать только для небольшого числа людей, имеющих доступ к регулярному тестированию, утверждается в новом научном исследовании, проведенном в Италии.
«Этот простой подход, – рассказывает команда под руководством доктора Джанкарло Ла Марка из Университета Флоренции в статье, опубликованной в журнале Life Sciences, – может помочь смягчить последствия инфекции Sars-CoV-2, если его применять на ранних этапах у лиц из группы риска в любом медицинском учреждении, особенно в странах с низким уровнем дохода с ограниченным доступом к оборудованным больницам или отделениям интенсивной терапии».
Как пишет South China Morning Post, исследователи уточнили свои выводы, заявив, что результаты имеют предварительный характер из-за небольшого масштаба эксперимента. По их словам, этот метод также необходимо применять на самой ранней стадии заражения, когда пациент может даже не подозревать о наличии вируса.
Тепло, по-видимому, служит фактором стабильности коронавируса. Его гены находятся в одноцепочечной рибонуклеиновой кислоте с относительно нестабильной структурой, которая легко разрушается в горячей среде. Некоторые исследования также показали, что белки-шипы вируса, как правило, направлены внутрь и менее легко связываются с клетками-хозяевами при повышении температуры.
Команда Ла Марка хотела посмотреть, можно ли использовать тепло для борьбы с пандемией. Ученые наняли 10 врачей и медсестер сразу после того, как в программах планового тестирования были обнаружены положительные результаты.
Добровольцы опускали лицо над дымящейся водой с полотенцем на голове на четыре минуты пять раз в час в течение четырех дней подряд. Температура пара была 55-65 градусов по Цельсию.
Семь пациентов дали отрицательный результат после первого дня ингаляции пара, и результаты были подтверждены четырьмя последовательными мазками. Никто из этих семи не прибегал к лекарствам или другому лечению.
У трех других пациентов были некоторые осложнения, такие как аллергия или они принимали гидроксихлорохин.
Анализ мазков показал быстрое снижение вирусной нагрузки почти у всех пациентов во время лечения.
Исследователи заявили, что ни у одного из пациентов не наступило тяжелое состояние, и их организм избавился от вируса в течение нескольких дней.
Пар служит домашним средством от простуды во многих частях мира. Согласно опросу, проведенному в 2016 году, в Великобритании 80% врачей общей практики рекомендовали своим пациентам паровые ингаляции.
Но вопрос о том, следует ли рассматривать пар в качестве потенциального средства для лечения коронавируса, вызвал активные дискуссии.
Итальянская команда тоже признала потенциальную опасность для детей. Они также признали, что пар не может достигнуть нижних частей дыхательных путей, таких как бронхиальное дерево и легкие, где на более поздних стадиях инфекции имеет тенденцию концентрироваться большая часть вируса. Но они утверждали, что нельзя упускать из виду и положительные результаты их экспериментов.
Как помочь заболевшему коронавирусом организму. Советы от экспертов «АиФ»
Помогут не только препараты, которые прописал доктор, но и советы от экспертов «АиФ».
Совет 1. Принимайте дополнительно витамины D, Е и С.
«Строгой доказательной базы о том, что витамины как-то влияют на течение коронавирусной инфекции, нет, – говорит профессор кафедры госпитальной терапии Сеченовского университета Сергей Яковлев. – Тем не менее периодически возникают отдельные научные публикации, показывающие, что они могут способствовать улучшению состояния больного. Поэтому отказываться от них не стоит.
В отношении витамина D приводятся сложные обоснования. В любом случае в той дозе, в которой он рекомендован, он безопасен. Витамин Е – это антиоксидант. При всех острых инфекциях антиоксиданты способствуют стабилизации клетки, делают её более устойчивой к негативным воздействиям, поэтому он тоже оправдан. Витамин С – классика при инфекциях».
Совет 2. Обеспечьте приток свежего холодного воздуха.
Регулярно проветривайте помещение. Это не только разбавит концентрацию вирусов. Понижение температуры в комнате и более влажный воздух облегчают кашель и затруднённое дыхание.
Совет 3. Не сбивайте температуру.
Жаропонижающие стоит пить, когда температура выше 38,5 градуса. До этого, если нет судорог и терпеть можно, терпите – иначе вы помешаете работе иммунитета.
Совет 4. Пейте каждые полчаса.
Жидкость увлажняет слизистые (если они пересохли, то бороться с вирусами им труднее), способствует выведению продуктов интоксикации. Она также помогает разжижать мокроту, поэтому откашливаться будет легче. Лучше пить воду, тёплый чай с лимоном и вареньем, мёдом.
Важно! Если моча тёмная, значит, вы пьёте недостаточно, нужно увеличить объём жидкости.
Совет 5. Лечитесь, как вы это привыкли делать при ОРВИ.
«Любые симптоматические растительные средства не противопоказаны, – уточняет Яковлев. – У кого-то преобладает кашель, значит, средства, облегчающие его, помогут. Если болит живот и диарея, то нужны препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт. Если заложен нос – сосудосуживающие».
Совет 6. Не лежите на спине.
Лучше на боку или на животе, полусидя, чтобы облегчить дыхание и уменьшить кашель.
Совет 7. Двигайтесь.
Даже если чувствуете очень сильную вялость, усталость, рекомендуется на несколько минут вставать с постели и ходить. Это поможет и для профилактики тромбозов, и даст возможность вовремя заметить, если физическая активность станет совсем затруднительной.
Совет 8. Ни с кем не общайтесь.
Это время полной изоляции. Пусть семья спит хоть на полу, хоть на потолке, но в другой от вас комнате. Ешьте только из своей посуды, отделите себе полотенца. Остальным членам семьи нужно постоянно мыть руки, промывать нос, регулярно протирать ручки дверей и остальные поверхности. И лучше побольше гулять.
Совет 9. Не паникуйте!
Безусловно, про COVID-19 написана масса страшного, и да, это страшная болезнь. Но раз он уже вас настиг, перестаньте переживать. Стресс только ухудшает состояние.
Совет 10. Не слушайте советов.
Как бы ни рекламировали разные медикаменты ваши знакомые, не берите их советы на веру. Не принимайте самостоятельно никакие антибиотики и противовирусные средства по принципу «на всякий случай». Этим вы только ухудшите своё состояние. Решение об их назначении может принять только врач.
NAME] => URL исходной статьи [
Ссылка на публикацию: aif.ru
Код вставки на сайт
Как помочь заболевшему коронавирусом организму. Советы от экспертов «АиФ»
Помогут не только препараты, которые прописал доктор, но и советы от экспертов «АиФ».
Совет 1. Принимайте дополнительно витамины D, Е и С.
«Строгой доказательной базы о том, что витамины как-то влияют на течение коронавирусной инфекции, нет, – говорит профессор кафедры госпитальной терапии Сеченовского университета Сергей Яковлев. – Тем не менее периодически возникают отдельные научные публикации, показывающие, что они могут способствовать улучшению состояния больного. Поэтому отказываться от них не стоит.
В отношении витамина D приводятся сложные обоснования. В любом случае в той дозе, в которой он рекомендован, он безопасен. Витамин Е – это антиоксидант. При всех острых инфекциях антиоксиданты способствуют стабилизации клетки, делают её более устойчивой к негативным воздействиям, поэтому он тоже оправдан. Витамин С – классика при инфекциях».
Совет 2. Обеспечьте приток свежего холодного воздуха.
Регулярно проветривайте помещение. Это не только разбавит концентрацию вирусов. Понижение температуры в комнате и более влажный воздух облегчают кашель и затруднённое дыхание.
Совет 3. Не сбивайте температуру.
Жаропонижающие стоит пить, когда температура выше 38,5 градуса. До этого, если нет судорог и терпеть можно, терпите – иначе вы помешаете работе иммунитета.
Совет 4. Пейте каждые полчаса.
Жидкость увлажняет слизистые (если они пересохли, то бороться с вирусами им труднее), способствует выведению продуктов интоксикации. Она также помогает разжижать мокроту, поэтому откашливаться будет легче. Лучше пить воду, тёплый чай с лимоном и вареньем, мёдом.
Важно! Если моча тёмная, значит, вы пьёте недостаточно, нужно увеличить объём жидкости.
Совет 5. Лечитесь, как вы это привыкли делать при ОРВИ.
«Любые симптоматические растительные средства не противопоказаны, – уточняет Яковлев. – У кого-то преобладает кашель, значит, средства, облегчающие его, помогут. Если болит живот и диарея, то нужны препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт. Если заложен нос – сосудосуживающие».
Совет 6. Не лежите на спине.
Лучше на боку или на животе, полусидя, чтобы облегчить дыхание и уменьшить кашель.
Совет 7. Двигайтесь.
Даже если чувствуете очень сильную вялость, усталость, рекомендуется на несколько минут вставать с постели и ходить. Это поможет и для профилактики тромбозов, и даст возможность вовремя заметить, если физическая активность станет совсем затруднительной.
Совет 8. Ни с кем не общайтесь.
Это время полной изоляции. Пусть семья спит хоть на полу, хоть на потолке, но в другой от вас комнате. Ешьте только из своей посуды, отделите себе полотенца. Остальным членам семьи нужно постоянно мыть руки, промывать нос, регулярно протирать ручки дверей и остальные поверхности. И лучше побольше гулять.
Совет 9. Не паникуйте!
Безусловно, про COVID-19 написана масса страшного, и да, это страшная болезнь. Но раз он уже вас настиг, перестаньте переживать. Стресс только ухудшает состояние.
Совет 10. Не слушайте советов.
Как бы ни рекламировали разные медикаменты ваши знакомые, не берите их советы на веру. Не принимайте самостоятельно никакие антибиотики и противовирусные средства по принципу «на всякий случай». Этим вы только ухудшите своё состояние. Решение об их назначении может принять только врач.