Cadasil синдром что такое
CADASIL – РЕДКИЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
В одном из наших центров МРТ-диагностики в г.Омске было проведено обследование пациента с редко встречающейся сосудистой патологией головного мозга.
Анамнез: мужчина, 43 года, жалобы на головные боли. Направляющий доктор отмечал в направлении транзиторные ишемические атаки и микроинсульты у данного пациента с 40-летнего возраста.
При проведении МРТ головного мозга доктором Дьяченко В.В. (г. Омск) были выявлены и верно интерпретированы следующие изменения: множественные очаги и фокусы патологически измененного МР-сигнала супратенториальной локализации (в лобных, теменных и височных долях, а также в области базальных ядер); очаги кистозно-глиозных изменений в области базальных ядер с обеих сторон; линейной формы участок повышенного МР-сигнала в проекции левого кортико-спинального тракта (область базальных ядер, левая ножка мозга и левые отделы моста).
На скайп-конференции необходимо было перейти от описательной картины к наиболее точной трактовке патологии. Среди различных нозологий, дающих сходную картину, были выделены:
• сосудистая патология (синдром хронической ишемии)
• демиелинизирующий процесс (рассеянный склероз и острый рассеянный энцефаломиелит
• нейроинфекционный процесс
• ЦАДАСИЛ (Сadasil) – наследственное заболевание мелких сосудов, поражение которых вызывает множественные подкорковые инфаркты, определенной локализации поражения.
Из выстроенного дифференциального ряда наши врачи исключили заболевания демиелинизирующего характера и нейроинфекцию. Окончательная диагностика выявила МР-признаки, характерные именно для ЦАДАСИЛ, а именно: относительно молодой возраст пациента, локализация изменений в полюсах височной, передних отделах лобных долей, поражение внутренней капсулы, перивентрикулярного белого вещества и лейкоэнцефалопатии, характерные данные анамнеза.
При подозрении на ЦАДАСИЛ нужно также провести исследование с внутривенным контрастированием и МР-артериографию головного мозга. Но пациент отказался пройти данные исследования.
При уточнении анамнеза выяснили, что сестра пациента, которая старше его на несколько лет, имеет похожие жалобы и клинические проявления.
В дальнейшем в нашем центре в г.Омске ей было выполнено МРТ головного мозга, и выявленные изменения оказались практически идентичными. Жалобы на выраженные головные боли мигренозного характера были и у 20-летнего племянника нашего пациента, исследование головного мозга ему не проводилось. И один из родителей страдал похожими болями, имел сходную клиническую картину и умер в возрасте 60 лет.
МРТ – диагностика дала возможность с высокой достоверностью предположить наследственный характер патологии – ЦАДАСИЛ даже без внутривенного контрастирования. Другие методы медицинской визуализации (рентгенография, РКТ, УЗДГ) в данном случае неинформативны и не могут дать окончательный ответ о причинах изменений.
Для окончательного подтверждения/ верификации диагноза необходима консультация невролога, врача-генетика с целью подтверждения наследственной генетической аномалии; проведение биопсии кожи/мышцы.
Интересно, что с помощью МРТ головного мозга и уточнения анамнестических данных нам удалось выявить редкую наследственную патологию – ЦАДАСИЛ, зарегистрированных семейных случаев которой по всему миру всего несколько сотен.
Информационные данные: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности.
Проведенные в 1993-1996 гг. E. Tournier-Lasserve и соавт. генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. Таким образом, была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей.
Лечение больных CADASIL в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL проводится по общепринятым схемам.
Cadasil синдром что такое
Различные мутации в гене Notch3 являются причиной развития синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL, при котором поражаются все мелкие мозговые артерии. Для данной патологии характерны подкорковые инсульты и лейкоэнцефалопатия (повреждение белого вещества мозга).
Локализация гена на хромосоме
Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Общая информация об исследовании
Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) является наиболее распространенной формой наследственного поражения сосудов мозга. Патология впервые описана более 30 лет назад в шведской семье.
CADASIL вызвана мутацией в гене NOTCH3 на хромосоме 19q12. Ген состоит из 33 экзонов, включая 23 экзона (от 2 до 24), которые кодируют EGF-подобные домены (впервые идентифицированные в эпидермальном факторе роста) с шестью остатками цистеина. На сегодняшний день все аномалии (их более 170), ответственные за болезнь, расположены в этих экзонах. Мутации очень стереотипны, и все они приводят к добавлению или потере одного цистеина в одном из эпидермальных факторов роста. Известно, что ген NOTCH3 регулирует внутриутробную дифференцировку и созревание гладкомышечных клеток стенок мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Он участвует в поддержании нормального функционирования сосудов и продолжительности жизни их гладкомышечных клеток.
Мутация в гене NOTCH3 приводит к синтезу аномального белка и неполноценному функционированию NOTCH3-рецепторов. В результате в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов откладываются специфические гранулярные осмиофильные отложения (их можно увидеть с помощью электронного микроскопа) и происходит дегенерация и утолщение их гладкомышечной оболочки стенки. Просвет таких сосудов не может полноценно регулироваться (повышение или снижение тонуса). Из-за этого появляются мигренозные (или мигренозоподобные) приступы и развивается хроническая ишемия (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне развивающейся окклюзии мелких перфорирующих сосудов. Неизвестно, как именно мутации в гене Notch3 приводят к накоплению специфических гранулярных осмиофильных отложений и дегенерации клеток, но точно установлена важная роль, которую играет данный ген в развитии патологии мелких артерий.
CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что одна ненормальная копия гена NOTCH3 переопределяет другую «хорошую» копию, запуская болезнь. Если ребенок получает мутировавший ген, то у него 100 % развивается CADASIL. Но также известны случаи спорадического развития CADASIL без «семейного анамнеза».
Средний возраст смерти пациентов с CADASIL составляет 61 год после средней продолжительности заболевания около 23 лет. Мужчины умирают раньше, чем женщины. Дебютирует заболевание чаще всего на третьем десятилетии жизни, а первый инсульт возникает в возрасте 45-50 лет.
У 30-40% пациентов заболевание первоначально проявляется мигренью с аурой и/или различными расстройствами настроения. Для следующих нескольких десятилетий характерны повторные инсульты и постепенно нарастающая деменция.
Наиболее распространенными симптомами CADASIL являются:
Клинические проявления не являются постоянными из-за значительной их изменчивости в ходе развития заболевания, иногда различия в проявлениях встречаются даже между несколькими членами одного и того же семейства (т.е. с одинаковым генетическим наследованием). В некоторых случаях первые признаки заболевания могут не появляться до 70 лет, и наоборот, есть данные о случаях возникновения первых симптомов уже в возрасте 8 лет.
В настоящее время генетическое тестирование методом ПЦР мутаций в гене NOTCH3 на хромосоме 19 является золотым стандартом для диагностики CADASIL.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения: мутаций в экзонах 2-6 и 11 гена NOTCH3 не обнаружено.
Наличие мутации в гене NOTCH3 подтверждает CADASIL.
Кто назначает исследование?
Генетик, невролог, акушер-гинеколог.
Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией
CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием с дебютом в возрасте 30-50 лет.
Клиническая картина
Как правило характеризуется рецидивирующими транзиторными ишемическими атаками (ТИА) или инсультами на нескольких участках головного мозга. Пресенильная деменция и мигрень развиваются в третьем-четвертом десятилетиях жизни. Клинически, CADASIL часто имеет аналогичное представление, как мигрени, а также может иметь ауры. Также наблюдаются депрессия, психоз, псевдобульбарный паралич и очаговые неврологические дефекты, а также судороги.
Генетика
CADASIL является результатом мутации гена NOTCH3 в хромосоме 19q12, имеющий как следует из названия аутосомно-доминантный тип наследования. Это приводит к небольшому стенозу сосудов и артериол, вторичному по отношению к фиброзному утолщению подвальной мембраны сосудов.
Гистология
Характерной чертой является ангиопатия артерий мелкого и среднего калибра, без признаков атеросклероза и отложений амилоида. Диагностика требует генетической идентификации мутантного гена.
Радиографические особенности
Хотя подкорковое белое вещество может быть диффузно вовлечено, в начальный ход заболевания поражение передней височной доли (86%) и внешней капсулы (93%) являются классическими. Существует относительное сохранение участки в области в проекции белого вещества затылочных долей и полюсов лобных долей, подкорковые U-волокна и кору.
45% (в диапазоне 25-70%) случаев без характерного распределения. В конечном итоге происходит к атрофии вещества головного мозга, которая хорошо коррелирует со степенью снижения когнитивных нарушений.
Лечение и прогноз
Обычно болезнь имеет переменный характер течения, но прогрессирующий со временем, ведущий к смерти в возрасте 50-70 лет.
Дифференциальная диагностика:
Cadasil синдром что такое
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера», Пермь
Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера», Пермь, Россия
Медико-генетический центр «Геномед», Москва, Россия
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия
Синдром CADASIL: дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(10-2): 128-136
Данченко И. Ю., Кулеш А. А., Дробаха В. Е., Канивец И. В., Акимова И. А., Монак А. А. Синдром CADASIL: дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(10-2):128-136.
Danchenko I Iu, Kulesh A A, Drobakha V E, Kanivets I V, Akimova I A, Monak A A. CADASIL syndrome: differential diagnosis with multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(10-2):128-136.
https://doi.org/10.17116/jnevro201911910128
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера», Пермь
Рассмотрены 2 случая генетически верифицированного синдрома CADASIL у пациенток в возрасте до 40 лет, выявленные по клинической картине и данным МРТ. Первичная неверная интерпретация клинических данных и результатов нейровизуализации в рамках рассеянного склероза свидетельствует о недостаточной осведомленности врачей — радиологов и неврологов об этом заболевании. В статье представлен обзор литературы, посвященной проблемам диагностики и лечения синдрома CADASIL. Детально проанализированы особенности клинической и нейровизуализационной картины синдрома, подходы к генетическому тестированию и основные принципы ведения пациентов.
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера», Пермь
Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера», Пермь, Россия
Медико-генетический центр «Геномед», Москва, Россия
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия
Одной из важных проблем в последние годы является гипердиагностика рассеянного склероза (РС), вероятно, обусловленная упрощением диагностических критериев. Из поля зрения специалиста нередко ускользают настораживающие симптомы, предполагающие альтернативный диагноз, так называемые «красные флаги» [1]: острое начало заболевания, атипичное течение, наличие когнитивного дефицита, афазии, ведущие жалобы в виде цефалгий, а также атипичные изменения при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Существует ряд патологий, схожих с РС клинически, по данным МРТ либо по обоим параметрам одновременно, — синдром, имитирующий РС (СИРС). Диагностические сложности вызывают очаговые изменения в рамках цереброваскулярной патологии, имеющие схожий паттерн с очагами демиелинизации. Принципиальность дифференциального диагноза обусловлена различной терапевтической тактикой и прогнозом заболевания.
Клинический случай № 1. Пациентка Ч., 38 лет, впервые была направлена в Пермский краевой центр РС в июне 2017 г. ввиду подозрения на демиелинизирующий процесс по данным МРТ головного мозга, проведенной рутинно наряду с обследованием гипофиза при планировании беременности. Пациентка предъявляла жалобы на периодические головные боли давящего характера по типу «шлема». Кроме того, у пациентки имели место приступы мигрени со зрительной аурой, купируемые сном. В анамнезе — наличие мигрени у матери, тети и бабушки. У отца в возрасте 42 лет развился гемипарез, через 5 лет после этого он перенес ушиб головного мозга с внутричерепной гематомой, а еще через год в возрасте 48 лет скончался. Роды одни, в 1998 г. Головные боли беспокоили пациентку с 21 года, усиливаясь на фоне умственных нагрузок, учебы, расценивались как мигрень. В 2013 г. пациентка по собственной инициативе выполнила МРТ головного мозга, по данным которой были обнаружены «множественные очаги демиелинизации», а также «лакунарные кисты мозжечка», расцененные как радиологически изолированный синдром. В центр РС направлена не была. После 30 лет у пациентки имели место эпизоды кратковременного онемения носогубного треугольника. В августе 2016 г. после интенсивной физической нагрузки в течение 10 сут отмечалось онемение левой руки и ноги с последующим регрессом без специфического лечения.
Неврологический статус на момент первого осмотра (июль 2017 г.): зрение — (–)3D, нистагма нет, объем движений глазных яблок полный, лицо симметрично, язык по средней линии. Сила в конечностях 5 баллов. Пробы Барре рук и ног отрицательные. Глубокие рефлексы D=S, высокие, кистевые эффекты Россолимо. Живые брюшные рефлексы. Чувствительность сохранна. В пробе Ромберга устойчива, ходьба по прямой линии не нарушена. Адиадохокинеза нет. Пальценосовую (ПНП) и пяточно-коленную пробы (ПКП) выполняет уверенно. Тазовых нарушений не наблюдается. Когнитивный статус в норме. Эмоционально лабильна.
МРТ головного мозга от 05.03.13, 15.04.17 и 31.07.17 (с контрастированием) (рис. 1): 
Рис. 1. МРТ пациентки Ч. (июль 2017 г.). а — Т2-ВИ; б, в, д — Т2-FLAIR; г — SWAN; е — карта ADC. «множественные очаги демиелинизации в белом веществе (без воспалительной активности в момент исследования)». Обращали на себя внимание своеобразный паттерн очагов, похожий на васкулит, несоответствие клинической картины критериям МакДональда. Выявление «красных флагов» в виде стойких цефалгий и нетипичной МРТ-картины требовало проведения дифференциальной диагностики и поиска альтернативных причин демиелинизирующего поражения. МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга от 23.05.17 — без очаговых изменений. Данные дополнительных обследований (общеклинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентген легких, ВИЧ, RW, гепатиты B и C, глазное дно) без значимых особенностей. С целью дообследования и исключения церебральной аутосомной доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Сerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CADASIL) пациентка была госпитализирована в неврологическое отделение для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения регионального сосудистого центра ГКБ № 4 Перми. В результате анализа клинической картины и данных МРТ в качестве основного диагноза заподозрен CADASIL. Ситуация требовала медико-генетического консультирования с учетом планирования беременности пациенткой. Консультация врача-генетика состоялась в сентябре 2017 г. в Медико-генетическом научном центре Москвы. По результатам консультации пациентке было предложено генетическое обследование на синдром митохондриальной энцефаломиопатии, лактатацидоза и инсультоподобных эпизодов (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — MELAS) и синдром CADASIL. В октябре 2017 г. у пациентки была обнаружена мутация гена NOTCH3, характерная для синдрома CADASIL. Методом прямого автоматического секвенирования пациентке был проведен частичный анализ гена NOTCH3. Исследованы 2—6-й экзоны гена и прилежащие интронные области. В экзоне 4 была выявлена замена NM_000435.2:c/505C>T (p.R169С) в гетерозиготном состоянии, описанная в базе данных HGMD под номером CM961043. Риск наследования мутации для потомства составляет 50%. Родственники пациентки Ч., имеющие симптомы мигрени, отказались от медико-генетического консультирования и обследования.
При повторном визите в октябре 2018 г. пациентка рассказала, что в сентябре у нее имел место эпизод онемения и неловкости в левой руке длительностью 3 сут. В неврологическом статусе отмечался легкий тетрапарез с акцентом слева, когнитивных и эмоциональных нарушений выявлено не было. По данным МРТ головного мозга от октября 2018 г. (рис. 2) 
Рис. 2. МРТ пациентки Ч. (октябрь 2018 г.). а, д — T2-ВИ; б, в — FLAIR, г — SWAN, e — карта ADC. в структуре перивентрикулярного белого вещества определялись обширные зоны гиперинтенсивности белого вещества (ГБВ) с наличием на их фоне расширенных периваскулярных пространств (ПВП), а также единичных церебральных микрокровоизлияний (ЦМК).
Клинический случай № 2. Пациентка М., 39 лет, была направлена в Пермский краевой центр РС в июле 2018 г. с результатами впервые проведенной МРТ головного мозга. Предъявляла жалобы на периодическое онемение левой половины туловища, лабильность систолического артериального давления и приступы тревоги в замкнутом пространстве. Наследственность по аутоиммунным заболеваниям не отягощена. У отца в возрасте около 50 лет имел место «микроинсульт», летальный исход в 59 лет. Головных болей, мигрени, деменции, со слов пациентки, в семье не было. Гормональные контрацептивы не принимала. Двое самостоятельных родов (2004 г. и май 2018 г.). Указала на стрессовые факторы. Заболела остро днем 02.07.18 после прогулки при жаркой погоде. Возникли нарушение речи, слабость в правых конечностях. Вызвала скорую помощь и с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения была направлена в стационар по месту жительства. Симптоматика регрессировала менее чем за сутки. По данным выписного эпикриза, при осмотре зафиксированы анизорефлексия (D>S) и гемигипестезия.
На момент осмотра (июль 2018 г.): нистагма нет, объем движений глазных яблок полный, лицо симметрично, язык по средней линии, бульбарных нарушений нет. На носках и пятках ходит хорошо. Сила в конечностях достаточная. Высокие глубокие рефлексы с расширением рефлексогенных зон без убедительной анизорефлексии. Патологических знаков нет. Брюшные рефлексы снижены. Чувствительность сохранна. В пробе Ромберга устойчива с закрытыми глазами, ходит по прямой линии. ПНП слева с преходящей легкой интенцией, ПКП — без интенции. Тазовых нарушений нет. Эмоционально лабильна, встревожена прогнозом.
По данным МРТ головного мозга без введения контраста от 10.07.18 описаны разнокалиберные очаги демиелинизации без признаков ишемии на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ). МРТ головного мозга с контрастным усилением была выполнена 25.07.18, затем по инициативе пациентки — 04.09.18 г., была диагностирована лейкоэнцефалопатия. Дополнительные обследования — без значимых особенностей. Ввиду подозрения на CADASIL было принято решение о проведении генетического тестирования. Пациентка сдала кровь в филиале лаборатории «Геномед» Перми. По заключению врача-генетика лаборатории и научного сотрудника МГНЦ была подтверждена патогенность найденной в гене NOTCH3 мутации. Провели частичное секвенирование гена NOTCH3, в результате которого была выявлена ранее не описанная замена в консенсусном динуклеотиде акцепторного сайта сплайсинга интрона 3 — c.341−1G>C. В октябре 2018 г. пациентке вновь была проведена МРТ головного мозга: в подкорковом белом веществе головного мозга (лобные, теменные и затылочные доли) и скорлупы с обеих сторон визуализировались множественные разнокалиберные (2—15 мм) неправильной формы, с четкими контурами зоны ГБВ на Т2-ВИ, частично гипоинтенсивные на Т1-импульсной последовательности. Обширные, сливного характера участки ГБВ определялись в симметричных отделах височных долей без вовлечения коры головного мозга (рис. 3). 
Рис. 3. МРТ пациентки М. (октябрь 2018 г.). а, г — Т2-ВИ; б, д — FLAIR; в — Т1 с контрастным усилением, е — карта ADC.
Обсуждение
Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦБМС) — термин, относящийся к различным патологическим состояниям и механизмам, которые приводят к поражению мелких сосудов белого и серого вещества головного мозга, и используемый для описания патоморфологических, клинических и нейровизуализационных феноменов. Основными проявлениями ЦБМС по данным МРТ являются острые лакунарные инфаркты (ЛИ), лакуны, ГБВ, расширение ПВП, церебральные микроинфаркты (ЦМИ), а также внутримозговые кровоизлияния (ВМК) и ЦМК [2]. Помимо часто встречаемых спорадических форм ЦБМС, ассоциированных преимущественно с возрастом и воздействием факторов сердечно-сосудистого риска (ФССР; ЦБМС 1-го типа), L. Pantoni выделяет ЦБМС 3-го типа, представленную наследственными вариантами заболевания [3]. Наследственные варианты ЦБМС включают CADASIL, церебральную аутосомную рецессивную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CARASIL), MELAS, болезнь Фабри, ЦБМС на фоне мутации гена COL4A1 и др. Среди моногенных вариантов ЦБМС наиболее частым является CADASIL, который связан с мутацией гена NOTCH3, расположенного на коротком плече 19-й хромосомы и кодирующего рецепторный белок NOTCH3, экспрессируемый у взрослых в гладкомышечных клетках и перицитах [4]. К настоящему времени заболевание выявлено у тысяч семей во всем мире, хотя, вероятно, его распространенность значительно шире. Распространенность CADASIL составляет от 2 до 5 случаев на 100 000 человек и значительно варьирует в зависимости от популяции [5—8]. CADASIL является причиной 2% ЛИ в сочетании с ГБВ у пациентов моложе 65 лет [9], тогда как в структуре инсульта в целом моногенные заболевания составляют около 5% [10].
В спектре клинических проявлений CADASIL — мигрень с аурой, рецидивирующие подкорковые ишемические эпизоды, изменение настроения, прогрессирующие когнитивные нарушения (КН) и острая энцефалопатия [11, 12]. Мигрень обычно является наиболее ранним клиническим симптомом и наблюдается у 55—75% пациентов в возрасте около 30 лет [13]. У 84% пациентов имеет место мигрень с аурой. У большинства больных аура носит зрительный, сенсорный или моторный характер [14]. У 59% пациентов может наблюдаться атипичная аура, представленная длительной зрительной аурой, желудочно-кишечными проявлениями, дизартрией, спутанностью или очаговым неврологическим дефицитом, а у 20% больных аура развивается без мигрени [15]. В качестве механизма, объясняющего высокую встречаемость мигрени с аурой среди пациентов с CADASIL, рассматриваются повышенная предрасположенность к распространяющейся корковой деполяризации, вовлечение ствола головного мозга и особенности действия гена NOTCH3 [16].
Транзиторные ишемические атаки и инсульты наблюдаются у 85% пациентов и обычно развиваются в возрасте 45—50 лет. Ишемические эпизоды представлены классическим лакунарным синдромом. Общая совокупность лакунарных очагов, как клинически явных, так и бессимптомных, имеет важное значение в развитии нарушений ходьбы, тазовых, псевдобульбарных нарушений и КН [11—13, 17]. Острая энцефалопатия описана у 10% пациентов с CADASIL, и у большинства из них она явилась первым большим симптомом заболевания со средним возрастом развития 42 года. Энцефалопатия обычно возникает после мигренозного приступа и включает спутанность, угнетение сознания, судороги, корковые симптомы и разрешается спонтанно [18].
КН при CADASIL характеризуются нарушением скорости обработки информации и регуляторных функций, не затрагивая эпизодическую память [19]. В развитии КН играет роль как подкорковое, так и корковое (первичное — вследствие инфарктов и вторичное — вследствие вторичной дегенерации) поражение [20]. У 20—41% пациентов с CADASIL могут наблюдаться апатия и депрессия [21]. У небольшой части пациентов диагностируется эпилепсия. К атипичным клиническим проявлениям CADASIL относятся игромания, рецидивирующий эпилептический статус, нейропатии, миопатии, биполярное расстройство, острый вестибулярный синдром, вовлечение спинного мозга, паркинсонизм и рецидивирующая транзиторная глобальная амнезия [11, 17].
Трудности диагностики CADASIL обусловлены рядом причин. Во-первых, существует временной период (около 15—25 лет), когда у носителя мутации имеется лишь мигрень с аурой без характерной ГБВ. Во-вторых, на каждом этапе течения заболевания для врача, консультирующего пациента впервые, синдром предстает под разными углами зрения: на 3-м десятилетии — под видом мигрени с аурой, на 4-м — под маской РС, на 5-м — скрывается за ЛИ и лейкоэнцефалопатией, наконец в более поздние сроки — теряется в клинической картине сосудистой деменции [17]. В-третьих, своевременную диагностику заболевания затрудняют его атипичные формы (пациентка М., 2-й случай), когда отсутствует один из ключевых клинических симптомов (мигрень), не подтверждается или достоверно не известен семейный анамнез, имеется нетипичная картина МРТ (пациентка Ч., 1-й случай).
У пациентов с CADASIL не выявлено четкой связи между генотипом и фенотипом, значительную роль играет модулирующее влияние генетических и средовых факторов [22]. Наличие гипертонической болезни и курения сопряжено с более ранним развитием инсульта и деменции [23]. Подозрение на CADASIL должно возникать при наличии отягощенного по деменции и/или инсульту в молодом возрасте анамнезу, а также при наличии диссоциации между наличием факторов сердечно-сосудистого риска (ФССР), выраженностью клинических проявлений и/или степенью поражения белого вещества головного мозга. Это положение в полной мере относится к описанным клиническим случаям.
Основным методом диагностики CADASIL является МРТ, позволяющая выявить изменения белого вещества, выраженность которых зависит от возраста и стадии заболевания. ГБВ развивается постепенно в возрасте 20—30 лет и к 35 годам наблюдается у всех носителей мутации [24]. На последовательностях Т2 и FLAIR наблюдаются обширные симметричные области ГБВ и лакуны, а при проведении диффузионно-взвешенной МРТ возможно выявление острых инфарктов [11, 17]. Типичной для CADASIL является ГБВ в области передних отделов височных долей, наружных капсул и верхней лобной извилины [25]. Поражение передних отделов височных долей обладает высокой чувствительностью и специфичностью (около 90%), тогда как ГБВ наружной капсулы — высокой чувствительностью (около 90%), но низкой специфичностью (около 50%), что не позволяет использовать последний симптом в дифференциальной диагностике со спорадической ЦБМС [26]. С другой стороны, изменения мозолистого тела, редко наблюдаемые при спорадической ЦБМС, описаны при CADASIL [27]. Однако эти изменения также характерны для РС и, как следствие, могут привести к постановке неправильного диагноза, что имело место у пациентки Ч. Важным отличием CADASIL от РС является наличие ГБВ в области таламуса и ствола головного мозга [3]. Примечательно, что, по данным МРТ 7 Тл с оценкой времени релаксации, ГБВ в специфичных для CADASIL зонах (передние отделы височной доли и верхняя лобная извилина) развивается по иному механизму, чем ГБВ других (неспецифических) зон. Эти различия, связанные с вариабельностью содержания воды в ткани головного мозга, могут являться следствием отека мозга [28]. Кроме того, совокупная ГБВ при CADASIL складывается из комбинации по крайней мере 3 регионарных паттернов: первый прогрессивно распространяется с возрастом, и его развитие сходно с таковым при спорадической ЦБМС; второй преимущественно наблюдается у пациентов с тяжелым течением заболевания, характеризуется накоплением ГБВ в зонах пирамидного тракта и малых щипцов и, возможно, развивается по механизму вторичной дегенерации; третий паттерн, специфичный для CADASIL, проявляется накоплением ГБВ в передних отделах височных долей и верхних извилинах и по непонятным пока причинам ассоциирован с менее тяжелым течением заболевания [29]. ЦМК встречаются у 30—70% пациентов с CADASIL и ассоциированы с возрастом и наличием гипертонической болезни, а также развитием ВМК [30]. Важно, что ГБВ наблюдается на досимптомной стадии CADASIL у носителей мутации в возрасте 20—30 лет [31].
На основании анализа МРТ описываемых клинических случаев можно заключить, что у пациентки Ч. имела место нетипичная нейровизуализационная картина заболевания, обусловленная необычной топографией ГБВ, тогда как у пациентки М. наблюдался классический паттерн МРТ проявлений в соответствии с третьим вариантом.
Несмотря на то что длительное время CADASIL считался строго подкорковым заболеванием, в последнее время с использованием МРТ 7 Тл определили, что у пациентов с CADASIL имеет место первичное вовлечение коры, включающее корковые ЦМИ и отек миелина [32]. По данным диффузионно-тензорной МРТ при CADASIL наблюдаются изменения интактного на FLAIR белого вещества, включающие снижение фракционной анизотропии и повышение средней диффузионности [33]. Анализ гистограмм предложен в качестве действенного инструмента для оценки тяжести изменений МРТ [34].
Анализ диффузно-тензорной визуализации пациентки М. (2-й случай) показал выраженное снижение показателей фракционной анизотропии по ходу основных проводящих путей, в том числе кортикоспинальных трактов, цингулярного пучка, а также в структурах таламуса и скорлупы. Полученные данные схожи с результатами предыдущих исследований [35].
Патоморфологической основой заболевания служит отложение в сосудах мелкого и среднего калибра осмофильного грануляционного материала (GOM), состоящего из эктодоменов NOTCH3, в непосредственной близости от гладкомышечных клеток. GOM откладывается не только в стенке церебральных сосудов, но и в стенке сосудов таких экстрацеребральных тканей, как кожа и мышцы. По этой причине биопсия кожи является важным методом диагностики CADASIL с чувствительностью 100% и специфичностью от 45 до 100%. Биопсия должна включать как электронную микроскопию, так и иммуногистохимический анализ на наличие NOTCH3.
Генетическое тестирование представляет собой удобный диагностический метод, и у пациентов с клиническим подозрением на CADASIL секвенирование EGFr-кодирующих экзонов NOTCH3 по Сэнгеру является основным способом подтверждения клинического диагноза. NOTCH3, связанный с развитием заболевания, располагается на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2-p13.1) и представляет собой ген, состоящий из 33 экзонов [11, 36]. Ген кодирует трансмембранный рецепторный белок, экспрессируемый в гладкомышечных клетках сосудов. У генетически модифицированных мышей без NOTCH3 наблюдаются значительные структурные изменения стенки мелких артерий вследствие нарушения дифференциации и созревания гладкомышечных клеток, а также расстройство ауторегуляции мозгового кровотока [17]. Известно более 200 мутаций NOTCH3, ассоциированных с развитием CADASIL, большинство из которых связано с увеличением числа повторов цистеина, приводящим к постепенной аккумуляции исключительно внеклеточного домена NOTCH3 [37]. Считалось, что большинство мутаций группируются в экзонах 3 и 4, но в настоящее время имеется много сообщений о мутациях и в других экзонах, кодирующих внеклеточную часть белка. Поэтому скрининг должен включать все EGFr-кодирующие экзоны (2—24). У некоторых пациентов выявляются гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации NOTCH3. У этих больных фенотип почти всегда совпадает с классическим CADASIL [11]. По данным L. Rutten-Jacobs и соавт. [38], наличие одного из четырех основных вариантов однонуклеотидного полиморфизма не связано с ишемическим инсультом с ГБВ.
Генетическое тестирование должно быть предложено всем пациентам с подозрением на CADASIL. Для предиктивного генетического тестирования целесообразно использовать рекомендации, разработанные для болезни Гентингтона [39, 40]. Генетическое консультирование играет важную роль при планировании семьи и пренатальной диагностике [41].
У пациентки Ч. при генетическом тестировании была выявлена типичная мутация NOTCH3, тогда как у пациентки М. обнаружена ранее не описанная замена в консенсусном динуклеотиде акцепторного сайта сплайсинга интрона 3 — c.341−1G>C. Подробный анализ литературы выявил ранее описанный патогенный вариант, затрагивающий тот же акцепторный сайт, но в соседнем положении — с.341−2A>G. Этот вариант приводит к поломке акцепторного сайта, в результате чего наблюдалась 21-нуклеотидная делеция экзона 4, приводящая к делеции 7 аминокислот. Исходя из понимания молекулярных основ сплайсинга, следует ожидать, что варианты c.341−1G>C и c.341−2G>C будут одинаково влиять на изменение структуры мРНК гена NOTCH3 [42]. Так как клиническая картина пациентки схожа с проявлениями CADASIL, а также описанного в литературе патогенного варианта, затрагивающего тот же консенсусный динуклеотид акцепторного сайта сплайсинга, согласно руководству по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [43] (критерии патогенности PM2, PM4, PP3, PS3, PP4), вариант c.341−1G>C был расценен как патогенный. Стоит отметить совпадение по национальной принадлежности обеих пациенток, которые имели марийские и удмуртские корни, пациентка Ч. Была родом из Республики Марий Эл (Йошкар-Ола), сестра отца пациентки М. проживала в Марий Эл (г. Волжский).
Дифференциальная диагностика при подозрении на CADASIL должна включать широкий спектр заболеваний: РС, спорадическую ЦБМС, MELAS, болезнь Фабри, CARASIL и другие более редкие генетические формы, а также лейкодистрофию. В описанных клинических случаях основная проблема заключалась именно в гипердиагностике Р.С. На сегодняшний день общепринята концепция, согласно которой диагноз РС устанавливается методом исключения при отсутствии другого лучшего объяснения имеющейся симптоматики. Насторожить врача должны наличие в семье 2 и более пациентов с заболеванием нервной системы и нетипичные симптомы. Головная боль, как правило, не является ведущей жалобой пациента при Р.С. Описано множество СИРС: клинически, по данным МРТ или по обоим параметрам. Причинами СИРС могут выступать другие формы воспалительных демиелинизирующих заболеваний (острый рассеянный энцефаломиелит, оптиконейромиелит-ассоциированный синдром), системные воспалительные заболевания с аутоиммунными механизмами развития, инфекционные заболевания, наследственные заболевания с поражением ЦНС, дисметаболические и токсические заболевания, а также метастатические опухоли спинного и головного мозга. Для Р.С. характерна диссеминация в месте (многоочаговость поражения) и времени (хронический характер и непостоянство клинических проявлений). Между тем специалистам необходимо помнить, что клинические проявления РС могут быть гетерогенными, с различными паттернами неврологической симптоматики (обратимый, стойкий и пароксизмальный), при заболевании зачастую имеют место клинико-МРТ-диссоциация и колебания выраженности симптомов в течение суток, существует моно- и полисимптомное начало процесса, возможны атипичные формы заболевания [44].
Другой важной проблемой является риск гипердиагностики спорадической ЦБМС и криптогенного инсульта у пациентов с CADASIL в возрасте 35—40 лет, поскольку в этой возрастной категории могут наблюдаться ФССР. В описанных случаях ФССР отсутствовали, а выраженность клинических симптомов, и особенно МРТ-проявлений многократно превосходила имеющуюся кардиоваскулярную предрасположенность.
Эффективного лечения CADASIL в настоящее время не существует. В свете указанных выше данных о модифицирующем эффекте негенетических факторов важнейшим направлением лечения является строгий контроль ФССР, в том числе достижение целевого артериального давления и отказ от курения. Окончательно не решен вопрос о целесообразности назначения антиагрегантов с целью вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, так как тромботический генез ишемических эпизодов не очевиден, а наличие ЦМК является фактором риска ВМК. Не доказана эффективность применения донепизила для коррекции КН при CADASIL [45]. Лечение мигрени и эмоциональных расстройств при CADASIL проводится по общепринятым рекомендациям, поскольку таргетных исследований не проводилось [11]. Продолжительность жизни пациентов с CADASIL снижена по сравнению с популяцией и составляет 65 лет у мужчин и 71 год у женщин [46]. Больные нуждаются в наблюдении невролога и психотерапевта для формирования адекватного понимания возможного клинического прогноза и отношения к нему. Взаимодействие невролога и радиолога с совместной оценкой данных нейровизуализации головного мозга чрезвычайно важно для своевременной диагностики CADASIL и выбора тактики ведения этой категории пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Данченко И.Ю., Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Канивец И.В., Акимова И.А., Монак А.А. Синдром CADASIL: дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):128-136. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102128
Автор, ответственный за переписку: Кулеш Алексей Александрович — e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com
?агностический метод, и у пациентов с клиническим подозрением на CADASIL секвенирование EGFr-кодирующих экзонов NOTCH3 по Сэнгеру является основным способом подтверждения клинического диагноза. NOTCH3, связанный с развитием заболевания, располагается на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2-p13.1) и представляет собой ген, состоящий из 33 экзонов [11, 36]. Ген кодирует трансмембранный рецепторный белок, экспрессируемый в гладкомышечных клетках сосудов. У генетически модифицированных мышей без NOTCH3 наблюдаются значительные структурные изменения стенки мелких артерий вследствие нарушения дифференциации и созревания гладкомышечных клеток, а также расстройство ауторегуляции мозгового кровотока [17]. Известно более 200 мутаций NOTCH3, ассоциированных с развитием CADASIL, большинство из которых связано с увеличением числа повторов цистеина, приводящим к постепенной аккумуляции исключительно внеклеточного домена NOTCH3 [37]. Считалось, что большинство мутаций группируются в экзонах 3 и 4, но в настоящее время имеется много сообщений о мутациях и в других экзонах, кодирующих внеклеточную часть белка. Поэтому скрининг должен включать все EGFr-кодирующие экзоны (2—24). У некоторых пациентов выявляются гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации NOTCH3. У этих больных фенотип почти всегда совпадает с классическим CADASIL [11]. По данным L. Rutten-Jacobs и соавт. [38], наличие одного из четырех основных вариантов однонуклеотидного полиморфизма не связано с ишемическим инсультом с ГБВ.
Генетическое тестирование должно быть предложено всем пациентам с подозрением на CADASIL. Для предиктивного генетического тестирования целесообразно использовать рекомендации, разработанные для болезни Гентингтона [39, 40]. Генетическое консультирование играет важную роль при планировании семьи и пренатальной диагностике [41].
У пациентки Ч. при генетическом тестировании была выявлена типичная мутация NOTCH3, тогда как у пациентки М. обнаружена ранее не описанная замена в консенсусном динуклеотиде акцепторного сайта сплайсинга интрона 3 — c.341−1G>C. Подробный анализ литературы выявил ранее описанный патогенный вариант, затрагивающий тот же акцепторный сайт, но в соседнем положении — с.341−2A>G. Этот вариант приводит к поломке акцепторного сайта, в результате чего наблюдалась 21-нуклеотидная делеция экзона 4, приводящая к делеции 7 аминокислот. Исходя из понимания молекулярных основ сплайсинга, следует ожидать, что варианты c.341−1G>C и c.341−2G>C будут одинаково влиять на изменение структуры мРНК гена NOTCH3 [42]. Так как клиническая картина пациентки схожа с проявлениями CADASIL, а также описанного в литературе патогенного варианта, затрагивающего тот же консенсусный динуклеотид акцепторного сайта сплайсинга, согласно руководству по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [43] (критерии патогенности PM2, PM4, PP3, PS3, PP4), вариант c.341−1G>C был расценен как патогенный. Стоит отметить совпадение по национальной принадлежности обеих пациенток, которые имели марийские и удмуртские корни, пациентка Ч. Была родом из Республики Марий Эл (Йошкар-Ола), сестра отца пациентки М. проживала в Марий Эл (г. Волжский).
Дифференциальная диагностика при подозрении на CADASIL должна включать широкий спектр заболеваний: РС, спорадическую ЦБМС, MELAS, болезнь Фабри, CARASIL и другие более редкие генетические формы, а также лейкодистрофию. В описанных клинических случаях основная проблема заключалась именно в гипердиагностике Р.С. На сегодняшний день общепринята концепция, согласно которой диагноз РС устанавливается методом исключения при отсутствии другого лучшего объяснения имеющейся симптоматики. Насторожить врача должны наличие в семье 2 и более пациентов с заболеванием нервной системы и нетипичные симптомы. Головная боль, как правило, не является ведущей жалобой пациента при Р.С. Описано множество СИРС: клинически, по данным МРТ или по обоим параметрам. Причинами СИРС могут выступать другие формы воспалительных демиелинизирующих заболеваний (острый рассеянный энцефаломиелит, оптиконейромиелит-ассоциированный синдром), системные воспалительные заболевания с аутоиммунными механизмами развития, инфекционные заболевания, наследственные заболевания с поражением ЦНС, дисметаболические и токсические заболевания, а также метастатические опухоли спинного и головного мозга. Для Р.С. характерна диссеминация в месте (многоочаговость поражения) и времени (хронический характер и непостоянство клинических проявлений). Между тем специалистам необходимо помнить, что клинические проявления РС могут быть гетерогенными, с различными паттернами неврологической симптоматики (обратимый, стойкий и пароксизмальный), при заболевании зачастую имеют место клинико-МРТ-диссоциация и колебания выраженности симптомов в течение суток, существует моно- и полисимптомное начало процесса, возможны атипичные формы заболевания [44].
Другой важной проблемой является риск гипердиагностики спорадической ЦБМС и криптогенного инсульта у пациентов с CADASIL в возрасте 35—40 лет, поскольку в этой возрастной категории могут наблюдаться ФССР. В описанных случаях ФССР отсутствовали, а выраженность клинических симптомов, и особенно МРТ-проявлений многократно превосходила имеющуюся кардиоваскулярную предрасположенность.
Эффективного лечения CADASIL в настоящее время не существует. В свете указанных выше данных о модифицирующем эффекте негенетических факторов важнейшим направлением лечения является строгий контроль ФССР, в том числе достижение целевого артериального давления и отказ от курения. Окончательно не решен вопрос о целесообразности назначения антиагрегантов с целью вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, так как тромботический генез ишемических эпизодов не очевиден, а наличие ЦМК является фактором риска ВМК. Не доказана эффективность применения донепизила для коррекции КН при CADASIL [45]. Лечение мигрени и эмоциональных расстройств при CADASIL проводится по общепринятым рекомендациям, поскольку таргетных исследований не проводилось [11]. Продолжительность жизни пациентов с CADASIL снижена по сравнению с популяцией и составляет 65 лет у мужчин и 71 год у женщин [46]. Больные нуждаются в наблюдении невролога и психотерапевта для формирования адекватного понимания возможного клинического прогноза и отношения к нему. Взаимодействие невролога и радиолога с совместной оценкой данных нейровизуализации головного мозга чрезвычайно важно для своевременной диагностики CADASIL и выбора тактики ведения этой категории пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.